Siapa yang Berkemungkinan Mendapat Manfaat Daripada Sekatan Pusat Pemeriksaan Imun?

Idea menggunakan sistem imun seseorang sendiri untuk melawan kanser bukanlah sesuatu yang baru, tetapi mendapatkan konsep ini untuk diterjemahkan ke dalam amalan perubatan telah menjadi satu perjuangan yang sukar.

Berita baiknya ialah dengan kejayaan baru-baru ini ubat yang dipanggil perencat pusat pemeriksaan imun, penggunaan imunoterapi untuk merawat kanser telah digiatkan semula. Kini, sebagai tambahan kepada membangunkan lebih banyak perencat pusat pemeriksaan imun, penyelidik mencari cara untuk mengenal pasti calon terbaik untuk ubat tersebut dengan lebih baik.

Dalam erti kata lain, pakar ingin menyatukan pesakit mana yang paling mungkin mendapat manfaat daripada imunoterapi jenis ini, bermakna kanser yang paling berkemungkinan mengecut atau hilang akibat rawatan ini.

Jawapannya tidak mudah, jadi anda perlu mengambil sedikit masa untuk memahami asas penyelidikan yang sedang berkembang ini.

Tindak balas kepada Sekatan Pusat Pemeriksaan Imun: Biomarker

Penyelidik sedang menyiasat cara untuk mengenal pasti imunoterapi yang paling berkesan untuk setiap pesakit. Sebaik-baiknya, pakar onkologi (doktor yang pakar dalam merawat kanser) ingin menguji sel-sel kanser seseorang untuk biomarker (atau berbilang biomarker).

Penanda bio ini akan meramalkan kemungkinan seseorang bertindak balas terhadap imunoterapi tertentu. Dengan cara ini, masa dan potensi untuk kesan buruk tidak dibazirkan pada ubat yang telah diketahui kurang berkesan untuk jenis sel kanser tersebut.

Tiga contoh biomarker kanser yang boleh membantu meramalkan tindak balas seseorang terhadap perencat pusat pemeriksaan imun termasuk:

• Ekspresi PD-L1 (sama ada sel dalam tumor mengekspresikan protein yang dipanggil ligan kematian terprogram 1)
• Beban mutasi (sama ada sel dalam tumor membawa kadar mutasi genetik yang tinggi)
• Status pembaikan tidak sepadan (sama ada sel dalam tumor kekurangan pembaikan tidak sepadan atau mahir)

Mari kita terokai ketiga-tiga biomarker ini dengan lebih terperinci. Dengan cara ini anda boleh memahami sedikit sains di sebalik mengapa perencat pusat pemeriksaan sistem imun boleh berfungsi untuk seseorang dan bukan orang lain.

Ungkapan PD-L1

PDL-1 ialah protein yang dinyatakan pada permukaan beberapa sel kanser. Tujuannya adalah untuk memperdaya sistem imun supaya menganggap sel-sel kanser itu sihat atau “baik.” Dengan cara ini tumor mengelakkan serangan sistem imun—taktik licik, namun canggih dan mengelak.

Walau bagaimanapun, kini terdapat ubat yang menyekat PD-L1. Dengan cara ini kanser dikesan oleh sistem imun kerana sel-sel kanser telah kehilangan topengnya, boleh dikatakan. Dadah yang menyekat PD-L1 dipanggil perencat pusat pemeriksaan sistem imun dan termasuk:

• Tecentriq (atezolizumab): menyekat PD-L1
• Bavencio (avelumab): menyekat PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): menyekat PD-L1

Ubat ini telah membantu dalam merawat beberapa jenis kanser seperti kanser pundi kencing, kanser paru-paru bukan sel kecil dan kanser kulit sel Merkel.

Terdapat juga perencat pusat pemeriksaan imun yang menyekat PD-1 (yang mengikat PD-L1 dan juga boleh dinyatakan oleh sel-sel kanser), dan ini termasuk:

• Opdivo (nivolumab): menyekat PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): menyekat PD-1

Penyelidikan menunjukkan bahawa ubat ini berguna dalam merawat kanser seperti melanoma, kanser paru-paru bukan sel kecil, kanser buah pinggang, kanser pundi kencing, kanser kepala dan leher, dan limfoma Hodgkin.

Dalam mencari biomarker yang akan menentukan kemungkinan seseorang bertindak balas terhadap salah satu ubat di atas, penyelidik telah mula menguji sel kanser untuk PD-L1. Malah, walaupun penyelidikan menunjukkan ekspresi PD-L1 ialah satu faktor yang paling berkait rapat dengan tindak balas kepada penyekat PD-L1 atau PD-1, lebih banyak penyelidikan masih perlu dilakukan.

Dalam erti kata lain, ekspresi PD-L1 sahaja mungkin bukan penunjuk yang mencukupi sama ada kanser seseorang akan mengecut atau hilang dengan salah satu ubat yang disebutkan di atas. Ia bukan penanda bio yang sempurna, tetapi penanda yang bagus setakat ini.

Beban Mutasi

Selain ekspresi PD-L1 pada sel kanser, penyelidik telah mengkaji hubungan antara beban mutasi tumor dan tindak balasnya terhadap perencat pusat pemeriksaan imun.

Pertama, untuk memahami apa itu beban mutasi, anda perlu memahami apa itu mutasi dan bagaimana ini berkaitan dengan kanser.

Apakah Mutasi?

Mutasi ialah perubahan dalam urutan DNA yang membentuk gen. Mutasi boleh turun-temurun (bermakna ia diturunkan daripada ibu bapa anda) atau diperolehi.

Dengan mutasi yang diperoleh, mutasi hanya terdapat dalam sel somatik (semua sel dalam badan, tetapi sel telur dan sperma), jadi ia tidak boleh diteruskan kepada generasi seterusnya. Mutasi yang diperoleh mungkin berlaku daripada faktor persekitaran, seperti kerosakan matahari atau merokok, atau daripada ralat yang berlaku apabila DNA sel menyalin dirinya sendiri (dipanggil replikasi).

Seperti dalam sel normal, mutasi yang diperoleh juga berlaku dalam sel kanser, dan jenis kanser tertentu mempunyai kadar mutasi yang lebih tinggi daripada yang lain. Sebagai contoh, dua jenis kanser yang mempunyai bilangan mutasi somatik yang tinggi ialah kanser paru-paru, daripada pendedahan kepada asap rokok, dan melanoma, daripada pendedahan kepada matahari.

Apakah Beban Mutasi Tinggi?

Terdapat penyelidikan yang mencadangkan bahawa tumor dengan kadar mutasi somatik yang tinggi (beban mutasi yang lebih tinggi) lebih berkemungkinan bertindak balas terhadap perencat pusat pemeriksaan imun berbanding tumor dengan kadar mutasi genetik yang lebih rendah.

Ini masuk akal kerana, dengan lebih banyak mutasi, tumor secara teorinya akan lebih dikenali oleh sistem imun seseorang. Dalam erti kata lain, sukar untuk disembunyikan dengan semua kelainan urutan gen tersebut.

Malah, jujukan gen baharu ini akhirnya menghasilkan protein khusus tumor baharu yang dipanggil neoantigen. Neoantigen inilah yang diharapkan dapat diiktiraf oleh sistem imun dan diserang (dipanggil neoantigen kanser imunogenik kerana ia mencetuskan tindak balas imun).

Status Pembaikan Tidak Padan

Tubuh manusia melalui proses pembaikan yang berterusan untuk membetulkan ralat DNA yang dibuat semasa replikasi sel. Proses untuk membaiki ralat DNA ini dipanggil pembaikan tidak sepadan.

Penyelidikan terhadap perencat pusat pemeriksaan imun telah mendedahkan bahawa status pembaikan ketidakpadanan tumor boleh digunakan untuk meramalkan tindak balas seseorang terhadap imunoterapi. Khususnya, tumor yang kekurangan pembaikan yang tidak sepadan (bermaksud kedua-dua salinan gen pembaikan yang tidak sepadan dimutasi atau disenyapkan) tidak boleh membaiki kesilapan DNA.

Jika sel-sel kanser mempunyai keupayaan menurun untuk membaiki kerosakan DNA, mereka boleh mengumpul banyak mutasi yang menjadikannya dikenali oleh sistem imun. Dalam erti kata lain, mereka mula kelihatan lebih dan lebih berbeza daripada sel normal (bukan kanser).

Penyelidikan menunjukkan bahawa kanser dengan kekurangan pembaikan tidak sepadan mengandungi banyak sel darah putih yang telah meninggalkan aliran darah untuk memasuki tumor—tanda tindak balas imun yang teguh dan petunjuk bahawa kanser ini lebih terdedah kepada imunoterapi.

Ini berbeza dengan kanser mahir pembaikan tidak sepadan, yang menunjukkan sedikit penyusupan tumor sel darah putih.

Kanser dan Sistem Imun: Interaksi yang Kompleks

Kemunculan imunoterapi yang menyasarkan protein pusat pemeriksaan telah membawa keseronokan dan harapan kepada mereka yang merawat dan menahan kanser. Tetapi memandangkan biomarker ekspresi PD-L1 yang tidak sempurna, biomarker lain yang boleh dipercayai perlu dikenal pasti dan disiasat. Walaupun beban mutasi dan ketidakpadanan pembaikan DNA adalah permulaan yang bagus, ujian masih perlu disahkan untuk digunakan pada pesakit.

Dengan itu, menentukan peluang seseorang untuk bertindak balas terhadap imunoterapi tertentu mungkin akan datang daripada analisis pelbagai jenis data—profil genetik tumor, boleh dikatakan.

Pada nota akhir, adalah penting untuk tidak terlalu sibuk dengan butiran rumit yang dibentangkan di sini.

Sebaliknya, sila faham bahawa walaupun menjanjikan dan sangat menarik, perencat pusat pemeriksaan imun hanya diluluskan oleh FDA untuk merawat jenis dan peringkat kanser tertentu. Mereka mungkin atau mungkin bukan jawapan untuk anda atau orang tersayang, tetapi menunjukkan kemajuan yang luar biasa dalam pembangunan rawatan baharu untuk kanser. Walau apa pun, teruskan harapan dan teruskan perjalanan anda yang berdaya tahan.