Gambaran Keseluruhan Adrenoleukodystrophy (ALD)

Adrenoleukodystrophy (ALD) adalah gangguan degeneratif yang boleh diwarisi di mana membran di sekeliling sel saraf, dipanggil myelin, mula rosak. Apabila penyakit itu berlanjutan, ALD boleh menyebabkan pelbagai gejala neurologi, termasuk hiperaktif, sawan, kehilangan kemahiran motor, masalah pertuturan dan pendengaran, buta, dan, akhirnya, demensia tidak responsif. Dibawa ke perhatian dunia melalui filem Lorenzo’s Oil 1992, ALD kadangkala juga dipanggil penyakit Minyak Lorenzo.

ALD ialah gangguan genetik yang sangat jarang berlaku yang menjejaskan satu daripada setiap 20,000 hingga 50,000 individu di seluruh dunia, dan kebanyakannya lelaki. Ia boleh didiagnosis secara muktamad dengan ujian genetik yang dapat mengesan mutasi yang dikenali sebagai ABCD1 pada kromosom X. Ujian yang sama boleh digunakan untuk pemeriksaan pranatal, bayi baru lahir dan prakonsepsi.

Walaupun permulaan simptom boleh berkisar dari awal kanak-kanak hingga dewasa kemudian, kanak-kanak lelaki yang lebih muda adalah yang paling teruk terjejas dengan kematian biasanya berlaku di mana-mana dari satu hingga 10 tahun selepas penampilan pertama simptom.

Corak Pewarisan

Gejala ALD boleh berbeza mengikut jantina dan peringkat kehidupan apabila ia mula-mula muncul. ALD ialah gangguan resesif berkaitan X, bermakna mutasi genetik terletak pada kromosom X, satu daripada dua yang menentukan jantina seseorang. Perempuan mempunyai dua kromosom X (XX), dan lelaki mempunyai satu kromosom X dan satu kromosom Y (XY).

Secara umumnya, lelaki paling banyak terjejas oleh gangguan resesif berkaitan X, manakala wanita biasanya pembawa mutasi. Terdapat beberapa sebab untuk ini:

• Jika pasangan mempunyai anak lelaki, ibu akan menyumbang kromosom X dengan mutasi ABCD1, manakala bapa akan menyumbang kromosom Y. Memandangkan kebanyakan ibu akan mempunyai satu kromosom X terjejas dan satu kromosom X normal, seorang lelaki akan mempunyai peluang 50/50 untuk mewarisi ALD.
• Sekiranya pasangan itu mempunyai anak perempuan, jarang sekali ibu dan bapa akan sama-sama menyumbang mutasi ABCD1. Dalam kebanyakan kes, gadis itu akan mempunyai satu kromosom X normal. Dalam kes ini, penyakit ini mungkin berkembang tetapi jauh lebih ringan kerana kromosom X normal akan mendominasi kromosom X dengan mutasi ABCD1 resesif.““

punca

Mutasi gen ABCD1 menyebabkan kekurangan protein yang diperlukan oleh tubuh untuk memecahkan molekul lemak yang dikenali sebagai asid lemak rantaian sangat panjang (VLCFA). Pengumpulan VLCFA yang terhasil nampaknya mempunyai kesan keradangan, secara beransur-ansur memusnahkan sarung myelin sel-sel yang terdiri daripada bahan putih otak. Ia juga secara langsung menjejaskan fungsi kelenjar adrenal dan testis, yang kedua-duanya menghasilkan hormon.

Mengapa sel-sel ini terjejas dan bukan yang lain masih tidak jelas memandangkan kepekatan VLCFA akan sama di seluruh badan. Selain itu, kepekatan VLCFA yang tinggi dalam darah tidak semestinya sepadan dengan gejala ALD. Malah, sesetengah orang yang mempunyai kepekatan tinggi akan mengalami gejala yang lebih ringan, manakala wanita kadangkala mempunyai nilai VLCFA yang benar-benar normal dalam darah mereka.

Secara umumnya, 99 peratus lelaki dengan mutasi ABCD1 akan mempunyai kepekatan VLCFA yang tidak normal.

simptom

Walaupun kanak-kanak mewarisi mutasi ABCD1, simptom yang mungkin mereka alami boleh berbeza secara dramatik. Pada akhirnya, terdapat banyak variasi mutasi (genotip) yang berbeza, setiap satunya sepadan dengan ekspresi penyakit yang berbeza (fenotip).

Walaupun saintis belum memahami sepenuhnya variasi ini, mereka telah dapat menghuraikan fenotip berdasarkan ciri-ciri yang dikongsi dalam lelaki dan wanita, khususnya umur permulaan dan perjalanan penyakit yang biasa.

Fenotip ALD Lelaki

Kira-kira 35 peratus daripada kes ALD berkembang sebelum umur 11 tahun. Walaupun lelaki berumur 21 hingga 37 tahun mewakili kumpulan yang lebih besar (46 peratus), manifestasi penyakit ini selalunya akan menjadi kurang teruk dan, dalam beberapa kes, mungkin tidak akan berkembang melebihi a peringkat tertentu.

Empat fenotip lelaki yang paling biasa boleh diterangkan secara meluas seperti berikut:“”

• ALD serebrum kanak-kanak berlaku antara umur 4 dan 8 dan dikaitkan dengan penurunan fungsi neurologi, termasuk gangguan defisit perhatian, ketidakstabilan emosi, hiperaktif, dan tingkah laku yang mengganggu dan membawa kepada sawan, spastik, inkontinensia, kehilangan kemahiran motor, buta , dan akhirnya demensia tidak responsif.

• ALD remaja berlaku antara 11 dan 21 dengan simptom yang sama seperti ALD serebrum kanak-kanak, walaupun berkembang pada kadar yang lebih perlahan.

• Adrenomieloneuropathy (AMN) berlaku antara 21 dan 37 dan dicirikan oleh sakit saraf progresif (neuropati), gangguan fungsi motor dan deria, dan disfungsi seksual. Kira-kira 40 peratus akan berkembang menjadi ALD serebrum.

• ALD dewasa ialah jenis yang semua ciri ALD serebrum, tetapi tanpa gejala AMN sebelumnya.

Ramai kanak-kanak lelaki yang menghidap ALD di bawah umur 8 tahun tidak akan mengalami bentuk penyakit serebrum tetapi sebaliknya menghidap penyakit Addison, gangguan di mana kelenjar adrenal tidak menghasilkan hormon yang mencukupi untuk badan berfungsi dengan normal. Juga dikenali sebagai kekurangan adrenal, simptomnya cenderung tidak spesifik dan termasuk keletihan, loya, kulit menjadi gelap dan pening apabila berdiri.“”

Terdapat beberapa individu dengan mutasi ABCD1 yang tidak mengalami sebarang gejala ALD sama sekali. Sukar untuk mengatakan berapa banyak terdapat memandangkan ALD biasanya hanya didiagnosis jika gejala muncul. Hanya jika saringan bayi baru lahir dilakukan, kanak-kanak boleh dikenal pasti dan dijejaki (lebih lanjut mengenai ujian di bawah).

Gejala ALD Wanita

Gejala ALD pada wanita cenderung berkembang hanya pada masa dewasa dan akan menjadi lebih ringan daripada lelaki. Malah, kebanyakan wanita di bawah 30 akan sama sekali tanpa gejala. Satu-satunya pengecualian ialah penyakit Addison, yang boleh menyerang pada mana-mana umur tetapi hanya menjejaskan sekitar 1 peratus wanita dengan ALD.“”

Biasanya hanya selepas umur 40 tahun gejala ciri pertama muncul, yang secara umum diklasifikasikan oleh fenotip berikut:

• Mielopati ringan akan menjejaskan 55 peratus wanita dengan ALD, menyebabkan sensasi yang tidak normal dan kadangkala tidak selesa pada kaki, serta refleks yang berlebihan.

• Mielopati sederhana hingga teruk, yang menjejaskan 15 peratus wanita, dicirikan oleh gejala kepada AMN lelaki, walaupun lebih ringan.““

• ALD serebrum hanya menjejaskan sekitar 2 peratus wanita dengan ALD.

Diagnosis

ALD boleh menjadi sukar untuk dikesan kerana penyakit ini mempunyai banyak variasi dan sering dikelirukan dengan gangguan lain yang lebih biasa, terutamanya pada peringkat awal. Ini termasuk gangguan kekurangan perhatian/hiperaktif (ADHD) dan multiple sclerosis (MS), satu lagi penyakit yang disebabkan oleh demielinasi saraf.

Jika ALD disyaki, langkah pertama adalah untuk mengukur kepekatan VLCFA dalam sampel darah. Ini dilakukan dengan ujian yang dikenali sebagai kromatografi gas-spektrometri jisim, yang boleh mengesan dan mengukur sebatian tertentu berdasarkan sifat menyerap cahayanya. Jika nilai VLCFA tinggi, ujian genetik akan dilakukan untuk mengesahkan kehadiran mutasi ABDC1.

Jika simptom serebrum dikenal pasti, ujian pengimejan yang dikenali sebagai pengimejan resonans magnetik (MRI) boleh dipesan. MRI, yang menggunakan medan magnet dan gelombang radio untuk memvisualisasikan organ, dapat mengukur perubahan kecil dalam jirim putih otak. Perubahan, jika ada, boleh diukur dengan sistem yang dikenali sebagai skor Loes yang menilai keterukan keabnormalan otak pada skala 0 hingga 34. Mana-mana skor di atas 14 dianggap teruk.

Pemeriksaan ALD

Ujian genetik juga boleh digunakan untuk menyaring wanita hamil dan bayi baru lahir untuk mutasi ABCD1. ALD telah ditambahkan pada Panel Pemeriksaan Seragam Disyorkan (RUSP), senarai persekutuan penyakit genetik yang disyorkan untuk ujian saringan bayi baru lahir negeri, pada 2016.

Cabaran pemeriksaan, tentu saja, adalah kehadiran mutasi ABCD1 tidak dapat meramalkan betapa teruknya gejala jika ada. Sebaliknya, ia mungkin membantu memastikan bahawa rawatan dihantar dengan segera jika dan apabila gejala berkembang.

Ujian genetik juga boleh digunakan untuk pemeriksaan prakonsepsi. Dalam kes sedemikian, jika seorang wanita diuji positif untuk mutasi ABCD1, bermakna salah satu kromosom Xnya membawa mutasi ABCD1, pasangan itu akan mempunyai peluang 50 peratus untuk mempunyai anak dalam bentuk ALD. Jika ujian ibu positif, bapa juga boleh diuji, tetapi sangat tidak mungkin dia juga akan membawa mutasi ABCD1 melainkan dia mempunyai ALD dan belum didiagnosis.

Rawatan

Pengenalpastian awal mutasi ABCD1 adalah penting untuk memberikan rawatan ALD yang berkesan. Daripada rawatan yang digunakan pada masa ini, hanya pemindahan sel stem darah (juga dikenali sebagai pemindahan sel stem hematopoietik) dapat menghentikan kehilangan myelin pusat kepada perkembangan ALD serebrum.

Sementara itu, terapi penggantian hormon boleh digunakan untuk merawat penyakit Addison. Bagi pihaknya, minyak Lorenzo, campur tangan pemakanan, kekal sebagai rawatan yang sangat kontroversi dengan sedikit bukti klinikal untuk menyokong penggunaannya.

Pemindahan Sel Stem

Pemindahan sel stem hematopoietik (HSCT) ialah proses yang kompleks di mana kanak-kanak dengan ALD akan mula-mula terdedah kepada kemoterapi dos tinggi dan mungkin radiasi untuk melemahkan sistem imun supaya ia tidak menolak sel stem yang didermakan. Selepas itu, sel stem daripada penderma yang sepadan akan dituai sama ada daripada sumsum tulang atau darah yang beredar dan dipindahkan ke penerima.

Apabila sumsum tulang mula “mengguna pakai” sel-sel ini, ia akan mula menghasilkan protein yang mampu memecahkan VLCFA terkumpul, biasanya dalam beberapa bulan atau bahkan minggu.

Walaupun HSCT telah terbukti memanjangkan hayat dan mencegah aspek ALD yang lebih dahsyat, keberkesanan rawatan boleh berbeza-beza. Lebih-lebih lagi, proses itu sendiri sangat menuntut bahawa sesetengah kanak-kanak, dilucutkan pertahanan imun mereka, akan mati akibat jangkitan sebelum faedah rawatan dapat dicapai. Atas sebab inilah HSCT hanya dilakukan jika simptom ALD serebrum berkembang, iaitu pada kanak-kanak lelaki atau lelaki.

Pemindahan pertama yang berjaya berlaku pada tahun 1990, dan terdapat banyak lagi sejak itu. Kanak-kanak lelaki bertindak balas lebih baik daripada orang dewasa dan biasanya menunjukkan peningkatan yang ketara dalam skor Loes mereka (penilaian keterukan keabnormalan dalam otak yang terdapat pada MRI). Walaupun pemindahan tidak semestinya memperbaiki semua gejala, ia kelihatan menghalang kemerosotan lanjut fungsi neurologi atau psikiatri, menurut penyelidikan dari Universiti Minnesota.“”

Satu perkara yang tidak dipulihkan oleh HSCT ialah kekurangan adrenal.

Apabila dilakukan pada lelaki, HSCT nampaknya berhenti dan bukannya membalikkan gejala ALD. Walaupun fungsi mental biasanya stabil, fungsi motor cenderung merosot walaupun telah dirawat. Selain itu, menurut kajian dari Hospital Necker-Enfants Malades di Paris, risiko kematian berkaitan pemindahan adalah tinggi. Daripada 14 lelaki dewasa yang termasuk dalam penyelidikan itu, enam meninggal dunia akibat langsung jangkitan selepas pemindahan.“”

Terapi Penggantian Hormon

Memandangkan kekurangan adrenal, aka penyakit Addison, tidak boleh diterbalikkan dengan pemindahan sel stem, terapi penggantian hormon (HRT) diperlukan untuk menggantikan hormon yang tidak dihasilkan oleh kelenjar adrenal.

Bergantung pada keparahan gejala, ini mungkin melibatkan:

• Ubat kortikosteroid oral seperti prednison atau Cortef (hydrocortisone) diambil satu hingga tiga kali sehari
• Florinef oral (fludrocortisone acetate) diambil sekali atau dua kali sehari

Suntikan kortikosteroid boleh diberikan jika anda tidak boleh bertolak ansur dengan versi oral. Kesan sampingan HRT termasuk:

• Loya
• Sakit kepala
• Insomnia
• Perubahan mood
• Luka lambat sembuh
• Mudah lebam
• Kelemahan otot
• Perubahan haid
• Kekejangan
• Tekanan darah tinggi
• Osteoporosis
• Glaukoma

Minyak Lorenzo

Minyak Lorenzo adalah rawatan yang dibangunkan oleh Augusto dan Michaela Odone pada tahun 1985 sebagai usaha terakhir untuk menyembuhkan anak lelaki mereka, Lorenzo, yang telah mengalami simptom ALD serebral yang teruk. Rawatan itu, yang terdiri daripada minyak rapeseed dan minyak zaitun, pada mulanya dipercayai dapat menghentikan, malah membalikkan, perjalanan penyakit itu.

Walaupun minyak Lorenzo boleh, sebenarnya, menormalkan kepekatan VLCFA dalam darah, penggunaannya tidak ditunjukkan sama ada memperlahankan kemerosotan neurologi atau meningkatkan fungsi adrenal. Ini menunjukkan bahawa VLCFA kurang memainkan peranan dalam perkembangan penyakit apabila ia telah ditubuhkan.“”

Selain itu, tiada bukti bahawa minyak Lorenzo boleh sama ada menghalang atau melambatkan perkembangan ALD pada orang dengan mutasi ABCD1 yang tidak mempunyai gejala, seterusnya menyerlahkan betapa kita masih perlu belajar tentang penyakit itu.