Mutasi Gen Keturunan dan Diperolehi: Perbezaan dalam Kanser

Perbezaan antara mutasi gen keturunan (garis kuman) dan yang diperoleh (somatik) dalam kanser boleh menyebabkan banyak kekeliruan. Ini benar terutamanya jika anda mendengar tentang ujian genetik untuk kecenderungan genetik kepada kanser pada masa yang sama anda mendengar tentang ujian genetik untuk mutasi yang mungkin boleh dirawat dalam kanser yang sudah ada.

Mutasi somatik adalah mutasi yang diperoleh dalam proses pembentukan kanser, dan tidak hadir semasa lahir. Mereka tidak boleh diturunkan kepada kanak-kanak dan hanya terdapat dalam sel yang terjejas oleh kanser. Terapi yang disasarkan kini tersedia untuk banyak mutasi gen yang terdapat dalam tumor yang selalunya boleh mengawal pertumbuhan kanser (sekurang-kurangnya untuk satu tempoh masa).

Mutasi Germline, sebaliknya, diwarisi daripada ibu atau bapa dan meningkatkan peluang seseorang untuk mendapat kanser. Yang berkata, terdapat pertindihan antara kedua-duanya yang menambah kekeliruan lagi. Kami akan melihat dengan tepat apa itu mutasi gen, ciri-ciri mutasi turun-temurun dan diperolehi, dan memberi contoh yang mungkin anda kenali.

Mutasi Gen dan Kanser

Mutasi gen adalah penting dalam perkembangan kanser kerana ia adalah pengumpulan mutasi (kerosakan DNA) yang mengakibatkan pembentukan kanser. Gen adalah segmen DNA, dan segmen ini, seterusnya, adalah pelan tindakan untuk pengeluaran protein.

Bukan semua mutasi gen meningkatkan risiko kanser, sebaliknya mutasi dalam gen yang bertanggungjawab untuk pertumbuhan sel (mutasi pemandu) yang boleh membawa kepada perkembangan penyakit. Sesetengah mutasi berbahaya, ada yang tidak menyebabkan sebarang perubahan, dan ada yang sebenarnya bermanfaat.

Gen boleh rosak dalam beberapa cara. Pangkalan yang membentuk tulang belakang DNA (adenine, guanin, sitosin, dan timin) adalah kod yang ditafsirkan. Setiap tiga jujukan asas dikaitkan dengan asid amino tertentu. Protein pula dibentuk oleh rantaian asid amino.

Secara ringkasnya, mutasi mungkin melibatkan penggantian, pemadaman, penambahan atau penyusunan semula pasangan asas. Dalam sesetengah kes, bahagian dua kromosom boleh ditukar ganti (translokasi).

Jenis Mutasi Gen dan Kanser

Terdapat dua jenis gen utama yang terlibat dalam perkembangan kanser:

Onkogen: Protoonkogen ialah gen yang biasanya terdapat dalam badan yang mengekodkan pertumbuhan sel, dengan kebanyakan gen ini “aktif” terutamanya semasa pembangunan. Apabila bermutasi, protoonkogen ditukar kepada onkogen, gen yang mengodkan protein yang memacu pertumbuhan sel di kemudian hari apabila ia biasanya tidak aktif. Contoh onkogen ialah gen HER2 yang terdapat dalam jumlah yang sangat meningkat dalam kira-kira 25% tumor kanser payudara serta beberapa tumor kanser paru-paru.

Gen penekan tumor: Kod gen penekan tumor untuk protein yang pada asasnya mempunyai kesan anti-kanser. Apabila gen rosak (lihat di bawah), protein ini mungkin sama ada membaiki kerosakan atau membawa kepada kematian sel yang rosak (supaya ia tidak boleh terus membesar dan menjadi tumor malignan). Tidak semua orang yang terdedah kepada karsinogen akan menghidapi kanser, dan kehadiran gen penekan tumor adalah sebahagian daripada sebab mengapa ini berlaku. Contoh gen penindas tumor termasuk gen BRCA dan gen p53.

Bagaimana Mutasi Gen Berlaku

Gen dan kromosom boleh rosak dalam beberapa cara yang berbeza. Ia mungkin rosak secara langsung, seperti dengan sinaran, atau secara tidak langsung. Bahan yang boleh menyebabkan mutasi ini dirujuk sebagai karsinogen.

Walaupun karsinogen boleh menyebabkan mutasi yang memulakan proses pembentukan kanser (induksi), bahan lain yang bukan karsinogenik sendiri boleh membawa kepada perkembangan (promotor). Contohnya ialah peranan nikotin dalam kanser. Nikotin sahaja nampaknya tidak menjadi pencetus kanser, tetapi boleh menggalakkan perkembangan kanser berikutan pendedahan kepada karsinogen lain.

Mutasi juga biasa berlaku disebabkan oleh pertumbuhan normal dan metabolisme badan. Setiap kali sel membahagi ada kemungkinan ralat akan berlaku.

Epigenetik

Terdapat juga perubahan bukan struktur yang kelihatan penting dalam kanser. Bidang epigenetik melihat perubahan dalam ekspresi gen yang tidak berkaitan dengan perubahan struktur (seperti metilasi DNA, pengubahsuaian histon dan gangguan RNA). Dalam kes ini, “huruf” yang membentuk kod yang ditafsirkan tidak berubah, tetapi gen pada dasarnya mungkin dihidupkan atau dimatikan. Perkara yang menggalakkan yang telah meningkat daripada kajian ini ialah perubahan epigenetik (berbeza dengan perubahan struktur) dalam DNA kadangkala boleh diterbalikkan.

Apabila sains genomik kanser berkembang, kemungkinan besar kita akan mengetahui lebih banyak tentang karsinogen tertentu yang membawa kepada kanser. Sudah, “tandatangan genetik” tumor telah ditemui dalam beberapa kes untuk mencadangkan faktor risiko tertentu. Sebagai contoh, mutasi tertentu lebih kerap berlaku pada orang yang merokok yang menghidap kanser paru-paru, manakala mutasi lain sering dilihat pada perokok yang tidak pernah menghidap penyakit ini.

Mutasi Gen Somatik (Diperoleh) dalam Kanser

Mutasi gen somatik adalah yang diperoleh selepas kelahiran (atau sekurang-kurangnya selepas pembuahan kerana sesetengahnya mungkin berlaku semasa perkembangan janin dalam rahim). Mereka hanya terdapat dalam sel-sel yang menjadi tumor malignan dan bukan semua tisu badan. Mutasi somatik yang berlaku pada awal perkembangan mungkin menjejaskan lebih banyak sel (mosaisisme).

Mutasi somatik sering dirujuk sebagai mutasi pemandu kerana ia memacu pertumbuhan kanser. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa ubat telah dibangunkan yang menyasarkan mutasi ini untuk mengawal pertumbuhan kanser. Apabila mutasi somatik dikesan yang mana terapi yang disasarkan telah dibangunkan, ia dirujuk sebagai mutasi yang boleh diambil tindakan. Bidang perubatan yang dikenali sebagai perubatan ketepatan adalah hasil daripada ubat-ubatan seperti ini yang direka untuk mutasi gen tertentu dalam sel kanser.

Anda mungkin mendengar istilah “perubahan genomik” apabila bercakap tentang terapi ini kerana tidak semua perubahan adalah mutasi per se. Sebagai contoh, beberapa perubahan genetik terdiri daripada penyusunan semula dan banyak lagi.

Mutasi Gen Germline (Keturunan) dalam Kanser

Mutasi germanium adalah mutasi yang diwarisi daripada ibu atau bapa dan hadir pada masa pembuahan. Istilah “garis kuman” adalah disebabkan oleh mutasi yang terdapat dalam telur dan sperma yang dipanggil “sel kuman.” Mutasi ini berada dalam semua sel badan dan kekal sepanjang hayat.

Kadangkala mutasi berlaku pada masa pembuahan (mutasi sporadis) supaya ia tidak diwarisi daripada ibu atau bapa tetapi boleh diturunkan kepada anak.

Mutasi germline mungkin “dominan” atau “resesif”. Dalam penyakit dominan autosomal, seorang ibu bapa mempunyai salinan gen biasa dan salinan bermutasi; terdapat peluang 50-50 kanak-kanak akan mewarisi mutasi dan berisiko untuk penyakit ini. Dalam penyakit resesif autosomal, dua salinan gen bermutasi diperlukan untuk menyebabkan penyakit ini. Setiap ibu bapa mempunyai satu gen normal dan satu gen bermutasi; hanya satu daripada empat kanak-kanak akan mewarisi gen bermutasi daripada kedua-dua ibu bapa dan oleh itu berisiko mendapat penyakit ini.

Mutasi germline juga berbeza dalam “penetrasi” mereka. Penembusan gen merujuk kepada perkadaran orang yang membawa varian tertentu gen yang akan menyatakan “sifat.” Tidak semua orang yang membawa mutasi BRCA atau salah satu mutasi gen lain yang meningkatkan risiko kanser payudara menghidap kanser payudara disebabkan oleh “penetrasi yang tidak lengkap.”

Sebagai tambahan kepada perbezaan dalam penetrasi dengan mutasi gen tertentu, terdapat juga perbezaan dalam penetrasi merentas mutasi gen yang meningkatkan risiko kanser. Dengan beberapa mutasi, risiko kanser mungkin 80%, manakala dengan yang lain, risiko mungkin meningkat sedikit sahaja.

Jenis mutasi gen tertentu seperti mutasi BRCA2 boleh meningkatkan risiko beberapa jenis kanser yang berbeza. (Sebenarnya terdapat banyak cara di mana gen BRCA2 boleh bermutasi.)

Apabila kanser berkembang disebabkan mutasi germline ia dianggap sebagai kanser keturunan, dan mutasi germline dianggap bertanggungjawab untuk 5% hingga 20% kanser.

Istilah “kanser keluarga” boleh digunakan apabila seseorang mempunyai mutasi genetik yang diketahui yang meningkatkan risiko, atau apabila mutasi atau perubahan lain disyaki berdasarkan pengelompokan kanser dalam keluarga, tetapi ujian semasa tidak dapat mengenal pasti mutasi. Sains sekitar genetik kanser berkembang pesat, tetapi dalam banyak cara masih di peringkat awal. Kemungkinan pemahaman kita tentang kanser keturunan/keluarga akan meningkat dengan ketara dalam masa terdekat.

Kajian persatuan seluruh genom (GWAS) juga mungkin mendedahkan. Dalam sesetengah kes, ia mungkin gabungan gen, termasuk gen yang terdapat dalam sebahagian besar populasi, yang memberikan risiko yang lebih tinggi. GWAS melihat keseluruhan genom orang yang mempunyai sifat (seperti kanser) dan membandingkannya dengan orang yang tidak mempunyai sifat (seperti kanser) untuk mencari perbezaan dalam DNA (polimorfisme nukleotida tunggal). Sudah, kajian ini mendapati bahawa keadaan yang sebelum ini dianggap sebahagian besarnya adalah persekitaran (degenerasi makula permulaan umur) sebenarnya mempunyai komponen genetik yang sangat kuat.

Pertindihan dan Kekeliruan

Mungkin terdapat pertindihan antara mutasi keturunan dan yang diperoleh, dan ini boleh menyebabkan kekeliruan yang besar.

Mutasi Khusus Mungkin Somatik atau Germline

Sesetengah mutasi gen boleh sama ada keturunan atau diperoleh. Sebagai contoh, kebanyakan mutasi gen p53 adalah somatik, atau berkembang semasa dewasa. Lebih jarang, mutasi p53 boleh diwarisi, dan menimbulkan sindrom yang dikenali sebagai sindrom Li-Fraumeni.

Tidak Semua Mutasi Boleh Sasar adalah Somatik (Diperoleh)

Mutasi EGFR dengan kanser paru-paru biasanya mutasi somatik yang diperoleh semasa proses kanser berkembang. Sesetengah orang yang dirawat dengan perencat EGFR mengalami mutasi rintangan yang dikenali sebagai T790M. Mutasi “sekunder” ini membolehkan sel-sel kanser memintas laluan yang disekat dan berkembang semula.

Apabila mutasi T790M ditemui pada orang yang tidak dirawat dengan perencat EGFR, walau bagaimanapun, ia boleh mewakili mutasi germline, dan orang yang mempunyai mutasi germline T790M dan tidak pernah merokok lebih berkemungkinan menghidap kanser paru-paru berbanding mereka yang tidak mempunyai mutasi yang merokok. .

Kesan Mutasi Germline pada Rawatan

Walaupun mutasi somatik hadir dalam tumor, kehadiran mutasi germline boleh menjejaskan rawatan. Sebagai contoh, sesetengah rawatan (perencat PARP) mungkin mempunyai penggunaan yang agak sedikit dalam kalangan penghidap kanser metastatik secara amnya, tetapi mungkin berkesan bagi mereka yang mempunyai mutasi BRCA.

Interaksi Mutasi Gen Keturunan dan Somatik

Menambah kekeliruan lagi, adalah dianggap bahawa mutasi gen keturunan dan somatik mungkin berinteraksi dalam perkembangan kanser (karsinogenesis) serta perkembangan.

Ujian Genetik lwn Ujian Genomik Dengan Kanser Payudara

Ujian genetik dalam penetapan kanser payudara amat mengelirukan, dan kini kadangkala dirujuk sebagai ujian genetik (apabila mencari mutasi keturunan) atau ujian genomik (apabila mencari mutasi yang diperoleh, seperti menentukan sama ada mutasi tertentu terdapat dalam tumor payudara yang meningkatkan risiko berulang, dan oleh itu akan mencadangkan bahawa kemoterapi perlu diberikan).

Mempelajari tentang perbezaan antara mutasi gen keturunan dan yang diperoleh adalah mengelirukan tetapi sangat penting. Jika anda mempunyai orang tersayang yang telah diberitahu bahawa mereka mempunyai mutasi gen dalam tumor, anda mungkin takut bahawa anda juga mungkin berisiko. Adalah berguna untuk mengetahui bahawa kebanyakan mutasi ini bukan keturunan dan oleh itu tidak meningkatkan risiko anda. Sebaliknya, mempunyai kesedaran tentang mutasi germline membolehkan orang ramai menjalani ujian genetik apabila sesuai. Dalam sesetengah kes, tindakan kemudian boleh diambil untuk mengurangkan risiko. Orang yang mempunyai mutasi germline dan berharap untuk mengurangkan risiko mereka mendapat kanser kini dirujuk sebagai previvors (tertahan daripada kecenderungan PRE kepada kanser).