Apa itu glukagon?

Glukagon adalah hormon peptida, yang dihasilkan oleh sel alfa pankreas. Glukagon meningkatkan kepekatan glukosa dan asid lemak dalam aliran darah, dan dianggap sebagai hormon katabolik utama badan. Glucagon juga digunakan sebagai ubat untuk merawat sejumlah keadaan kesihatan. Kesan glukagon berlawanan dengan insulin, yang menurunkan glukosa ekstraselular. Glucagon dihasilkan dari proglucagon, dikod oleh gen GCG.

Pankreas membebaskan glukagon apabila jumlah glukosa dalam aliran darah terlalu rendah. Glukagon menyebabkan hati terlibat dalam glikogenolisis: mengubah glikogen tersimpan menjadi glukosa, yang dilepaskan ke aliran darah. Tahap glukosa darah yang tinggi, sebaliknya, merangsang pembebasan insulin. Insulin membolehkan glukosa diambil dan digunakan oleh tisu yang bergantung kepada insulin. Oleh itu, glukagon dan insulin adalah sebahagian daripada sistem maklum balas yang memastikan tahap glukosa darah stabil. Glukagon meningkatkan perbelanjaan tenaga dan meningkat dalam keadaan tekanan. Glucagon tergolong dalam keluarga hormon sekretin.

Fungsi glukagon

Glukagon secara amnya meningkatkan kepekatan glukosa dalam darah dengan mempromosikan glukoneogenesis dan glikogenolisis. Glukagon juga menurunkan sintesis asid lemak dalam tisu adiposa dan hati. Glukagon mendorong lipolisis pada tisu-tisu ini, yang menyebabkan mereka melepaskan asid lemak ke dalam peredaran di mana ia dapat dimatabolisme untuk menghasilkan tenaga dalam tisu seperti otot rangka apabila diperlukan.

Glukosa disimpan di hati dalam bentuk glikogen polisakarida, yang merupakan glukan (polimer yang terdiri daripada molekul glukosa). Sel hati (hepatosit) mempunyai reseptor glukagon. Apabila glukagon mengikat reseptor glukagon, sel hati mengubah glikogen menjadi molekul glukosa individu dan melepaskannya ke dalam aliran darah, dalam proses yang dikenal sebagai glikogenolisis. Apabila simpanan glukosa habis, glukagon kemudian mendorong hati dan ginjal untuk mensintesis glukosa tambahan dengan glukoneogenesis. Glukagon mematikan glikolisis di hati, menyebabkan perantaraan glikolitik ditutup ke glukoneogenesis.

Glukagon juga mengatur kadar pengeluaran glukosa melalui lipolisis. Glukagon menyebabkan lipolisis pada manusia dalam keadaan penekanan insulin (seperti diabetes mellitus jenis 1).

Pengeluaran glukagon nampaknya bergantung pada sistem saraf pusat melalui jalan yang belum dapat ditentukan. Pada haiwan invertebrata, penyingkiran eyestalk dilaporkan mempengaruhi pengeluaran glukagon. Menarik perhatian pada udang karang muda menghasilkan hiperglikemia yang disebabkan oleh glukagon.

Mekanisme tindakan glukagon

Glukagon mengikat reseptor glukagon, reseptor G-protein-coupled, yang terletak di membran plasma sel. Perubahan konformasi dalam reseptor mengaktifkan protein G, protein heterotrimerik dengan subunit α, β, dan γ. Apabila protein G berinteraksi dengan reseptor, ia mengalami perubahan konformasi yang mengakibatkan penggantian molekul GDP yang terikat pada subunit α dengan molekul GTP. Penggantian ini menghasilkan pelepasan subunit α dari subunit β dan γ. Subunit alfa secara khusus mengaktifkan enzim seterusnya dalam lata, adenylate cyclase.

Adenylate cyclase menghasilkan adenosine monophosphate siklik (AMP siklik atau cAMP), yang mengaktifkan protein kinase A (protein kinase yang bergantung pada cAMP). Enzim ini, seterusnya, mengaktifkan fosforilase kinase, yang kemudiannya memfosforilasi glikogen fosforilasi b (PYG b), mengubahnya menjadi bentuk aktif yang disebut fosforilase a (PYG a). Fosforilase a adalah enzim yang bertanggungjawab untuk pembebasan glukosa 1-fosfat dari polimer glikogen.
Contoh jalan adalah apabila glukagon mengikat protein transmembran. Protein transmembran berinteraksi dengan Gɑβ𝛾. Gɑ berpisah dari Gβ𝛾 dan berinteraksi dengan protein transmembran adenylyl cyclase. Adenylyl cyclase memangkinkan penukaran ATP menjadi cAMP. cAMP mengikat protein kinase A, dan fosforilat fosforilase kinase kompleks. Fosforilasi fosforilasi kinase fosforilasi fosforilasi. Fosforilasi fosforilasi klip unit glukosa dari glikogen sebagai glukosa 1-fosfat.
Selain itu, kawalan terkawal glikolisis dan glukoneogenesis di hati disesuaikan dengan keadaan fosforilasi enzim yang menjadi pemangkin kepada pembentukan pengaktif kuat glikolisis yang disebut fruktosa 2,6-bifosfat. Enzim protein kinase A (PKA) yang dirangsang oleh lata yang dimulakan oleh glukagon juga akan memfosforilasi satu residu serin dari rantai polipeptida bifungsi yang mengandungi kedua-dua enzim fruktosa 2,6-bifosfatase dan fosfruktokinase-2. Fosforilasi kovalen ini yang dimulakan oleh glukagon mengaktifkan yang pertama dan menghalang yang terakhir. Ini mengatur reaksi yang mengkatalisis fruktosa 2,6-bifosfat (pengaktif kuat fosfofruktokinase-1, enzim yang merupakan langkah pengawalan utama glikolisis) dengan memperlahankan kadar pembentukannya, sehingga menghalang aliran jalan glikolisis dan membenarkan glukoneogenesis untuk mendominasi. Proses ini dapat diterbalikkan dengan ketiadaan glukagon (dan dengan itu, kehadiran insulin).

Rangsangan glukagon PKA juga mematikan enzim glikolitik piruvat kinase dalam hepatosit.

Fisiologi

Pengeluaran glukagon

Hormon disintesis dan dirembeskan dari sel alfa (α-sel) pulau Langerhans, yang terletak di bahagian endokrin pankreas. Pengeluaran, yang sebaliknya berjalan bebas, ditekan / diatur oleh amilin, hormon peptida yang disekresikan dengan insulin dari sel β pankreas. Apabila tahap glukosa plasma surut, pengurangan sekresi amilin seterusnya mengurangkan penekanan sel-sel α, yang memungkinkan untuk rembesan glukagon.

Pada tikus, sel alfa terletak di pinggir pulau kecil. Struktur pulau kecil manusia jauh lebih kecil, dan sel alfa diedarkan ke seluruh pulau berdekatan dengan sel beta. Glukagon juga dihasilkan oleh sel alfa di dalam perut.

Penyelidikan baru-baru ini menunjukkan bahawa pengeluaran glukagon juga boleh berlaku di luar pankreas, dengan usus menjadi tempat sintesis glukagon ekstrapankreas yang paling mungkin.

Peraturan glukagon

Rembesan glukagon dirangsang oleh:

• Hipoglikemia
• Epinefrin (melalui reseptor adrenergik β2, α2, dan α1)
• Arginin
• Alanine (selalunya dari transaminasi piruvat / glutamat yang berasal dari otot
• Asetilkolin
• Cholecystokinin
• Polipeptida perencatan gastrik

Rembesan glukagon dihambat oleh:

• Somatostatin
• Amylin
• Insulin (melalui GABA)
• Heterodimer reseptor PPARγ / retinoid X.
• Peningkatan asid lemak dan asid keto bebas ke dalam darah.
• Peningkatan pengeluaran urea
• Peptida-1 seperti glukagon

Struktur glukagon

Glukagon adalah polipeptida asid amino-29. Struktur utamanya pada manusia adalah: NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp -Leu-Met-Asn-Thr-COOH.

Polipeptida mempunyai jisim molekul 3485 dalton. Glukagon adalah hormon peptida (nonsteroid).

Glukagon dihasilkan dari pembelahan proglucagon oleh proprotein convertase 2 dalam sel-sel islet α pankreas. Dalam sel L usus, proglucagon dibelah menjadi produk gantian glisentin, GLP-1 (incretin), IP-2, dan GLP-2 (mempromosikan pertumbuhan usus).

Patologi

Tahap glukagon yang meningkat secara tidak normal mungkin disebabkan oleh tumor pankreas, seperti glukagonoma, gejalanya termasuk eritema migrasi nekrolitik, asid amino berkurang, dan hiperglikemia. Ia mungkin berlaku secara bersendirian atau dalam konteks pelbagai neoplasia endokrin jenis 1.

Glukagon meningkat adalah penyumbang utama ketoasidosis hiperglikemik pada diabetes jenis 1 yang tidak didiagnosis atau dirawat dengan buruk. Apabila sel-sel beta berhenti berfungsi, insulin dan GABA pankreas tidak lagi ada untuk menekan pengeluaran glukagon yang bebas. Akibatnya, glukagon dilepaskan dari sel alpha secara maksimum, menyebabkan pemecahan glikogen menjadi glukosa dan ketogenesis cepat. Didapati bahawa subset orang dewasa dengan diabetes tipe 1 rata-rata memerlukan 4 kali lebih lama untuk mendekati ketoasidosis apabila diberi somatostatin (menghalang pengeluaran glukagon) tanpa insulin. Menghambat glukagon telah menjadi idea popular untuk rawatan diabetes, bagaimanapun, ada yang memperingatkan bahawa melakukannya akan menimbulkan diabetes rapuh pada pasien dengan glukosa darah yang cukup stabil.

Ketiadaan sel alfa (dan karenanya glukagon) dianggap sebagai salah satu pengaruh utama dalam turun naik glukosa darah yang melampau dalam pengaturan pankreatektomi total.

Sejarah

Pada tahun 1920-an, Kimball dan Murlin mempelajari ekstrak pankreas, dan menemui bahan tambahan dengan sifat hiperglikemik. Mereka menggambarkan glukagon pada tahun 1923. Urutan asid amino glukagon dijelaskan pada akhir 1950-an. Pemahaman yang lebih lengkap mengenai peranannya dalam fisiologi dan penyakit tidak ada pada tahun 1970-an, ketika radioimununassay dikembangkan.