Apakah sel stem barah?

Sel stem barah (CSCadalah sel-sel barah (terdapat di dalam tumor atau kanker hematologi) yang mempunyai ciri-ciri yang berkaitan dengan sel stem normal, khususnya kemampuan untuk menimbulkan semua jenis sel yang terdapat pada sampel barah tertentu. Oleh itu, CSC bersifat tumorigenik (pembentuk tumor), mungkin berbeza dengan sel barah bukan tumorigenik yang lain. CSC boleh menghasilkan tumor melalui proses pembaharuan diri sel induk dan pembezaan menjadi beberapa jenis sel. Sel-sel tersebut dihipotesiskan untuk bertahan pada tumor sebagai populasi yang berbeza dan menyebabkan kambuh dan metastasis dengan menimbulkan tumor baru. Oleh itu, pengembangan terapi khusus yang disasarkan pada CSC berharap dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan kualiti hidup pesakit barah, terutama bagi pesakit dengan penyakit metastatik.

Rawatan barah yang ada kebanyakannya dikembangkan berdasarkan model haiwan, di mana terapi yang dapat mendorong penyusutan tumor dianggap berkesan. Walau bagaimanapun, haiwan tidak memberikan model lengkap penyakit manusia. Khususnya, pada tikus, yang jangka hayatnya tidak melebihi dua tahun, kambuh tumor sukar dikaji.

Keberkesanan rawatan kanser, pada peringkat awal pengujian, sering diukur dengan fraksi ablasi massa tumor (fractional kill). Oleh kerana CSC membentuk sebilangan kecil tumor, ini tidak semestinya memilih ubat yang bertindak secara khusus pada sel induk. Teori ini menunjukkan bahawa kemoterapi konvensional membunuh sel yang membezakan atau membezakan, yang membentuk sebahagian besar tumor tetapi tidak menghasilkan sel baru. Populasi CSC, yang menimbulkannya, dapat tetap tidak tersentuh dan menyebabkan kekambuhan.

Sel stem kanser pertama kali dikenal pasti oleh John Dick dalam leukemia myeloid akut pada akhir 1990-an. Sejak awal tahun 2000-an mereka menjadi tumpuan penyelidikan kanser yang sengit. Istilah itu sendiri diciptakan dalam makalah yang sangat dikutip pada tahun 2001 oleh ahli biologi Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke dan Irving Weissman.

Model penyebaran tumor

Dalam subtipe tumor yang berbeza, sel-sel dalam populasi tumor menunjukkan heterogen fungsional dan tumor terbentuk dari sel-sel dengan pelbagai keupayaan proliferatif dan pembezaan. Heterogenitas fungsional di antara sel-sel kanser telah menyebabkan penciptaan beberapa model penyebaran untuk memperhitungkan heterogenitas dan perbezaan dalam kapasiti regenerasi tumor: sel stem barah (CSC) dan model stokastik. Walau bagaimanapun, perspektif tertentu berpendapat bahawa pembatasan ini adalah buatan, kerana kedua-dua proses tersebut bertindak dengan cara yang saling melengkapi dalam hal populasi tumor yang sebenarnya. Yang penting diperhatikan bahawa sedangkan pada epitel esofagus manusia yang sihat beban proliferatif ditanggung oleh epitel basal yang membahagi secara stokastik. Namun, setelah peralihannya ke epitel esofagus Barrett prakanker, petak sel induk kecil muncul yang menyokong percambahan epitel sementara bukti bersamaan untuk petak pemisah stochastically yang menyumbang kepada pemeliharaan tisu hilang. Oleh itu, sekurang-kurangnya untuk tisu neoplastik tertentu, petak sel induk khusus mengekalkan dan memperbesar ukuran petak yang diubah.

Model sel stem kanser

Model sel stem kanser, juga dikenal sebagai Model Hierarki mencadangkan agar tumor disusun secara hierarki (CSC berbaring di puncak (Gambar. 3).) Dalam populasi barah tumor terdapat sel stem barah (CSC) yang merupakan sel tumorigenik dan berbeza secara biologi dari subpopulasi yang lain. Mereka mempunyai dua ciri yang menentukan: kemampuan jangka panjang mereka untuk memperbaharui diri dan keupayaan mereka untuk membezakan menjadi keturunan yang bukan tumorigenik tetapi masih menyumbang kepada pertumbuhan tumor. Model ini menunjukkan bahawa hanya subpopulasi sel induk kanser yang mempunyai kemampuan untuk mendorong perkembangan barah, yang bermaksud bahawa terdapat ciri-ciri spesifik (intrinsik) yang dapat dikenal pasti dan kemudian disasarkan untuk memusnahkan tumor jangka panjang tanpa perlu memerangi keseluruhan tumor.

Model stokastik

Agar sel menjadi barah, ia mesti mengalami sejumlah besar perubahan pada urutan DNAnya. Model sel ini menunjukkan bahawa mutasi ini dapat terjadi pada sel-sel di dalam tubuh yang mengakibatkan barah. Pada asasnya teori ini mengusulkan bahawa semua sel mempunyai kemampuan untuk menjadi tumorigenik menjadikan semua sel-sel tumor tidak berkemampuan dengan kemampuan untuk memperbaharui diri atau membezakan, yang membawa kepada heterogenitas tumor sementara yang lain dapat membezakan menjadi bukan CSC. Potensi sel dapat dipengaruhi oleh faktor genetik atau epigenetik yang tidak dapat diramalkan, mengakibatkan sel yang beragam secara fenotip pada sel-sel tumorigenik dan bukan tumorigenik yang membentuk tumor. Menurut “model stokastik” (atau “model evolusi klonal”) setiap sel barah pada tumor dapat memperoleh kemampuan untuk memperbaharui diri sendiri dan membezakan keturunan sel barah yang banyak dan heterogen yang membahayakan tumor

Mutasi ini secara bertahap dapat mengumpulkan dan meningkatkan daya tahan dan kecergasan sel yang memungkinkan mereka untuk mengatasi sel tumor lain, yang lebih dikenal sebagai model evolusi somatik. Model evolusi klonal, yang berlaku pada model CSC dan model stokastik, mendalilkan bahawa sel-sel tumor mutan dengan kelebihan pertumbuhan melebihi yang lain. Sel dalam populasi dominan mempunyai potensi yang sama untuk memulakan pertumbuhan tumor. (Gambar 4).

Kedua-dua model ini tidak saling eksklusif, kerana CSC sendiri mengalami evolusi klonal. Oleh itu, CSC sekunder yang lebih dominan dapat muncul, jika mutasi memberikan sifat yang lebih agresif (Gambar 5).

Mengikat model CSC dan stokastik bersama-sama

Satu kajian pada tahun 2014 berpendapat jurang antara kedua model kontroversi ini dapat diatasi dengan memberikan penjelasan alternatif mengenai heterogenitas tumor. Mereka menunjukkan model yang merangkumi aspek kedua model Stochastic dan CSC. Mereka meneliti keplastikan sel stem kanser di mana sel induk barah dapat beralih antara sel stem bukan barah (bukan CSC) dan CSC melalui in situ yang menyokong model yang lebih Stokastik. Tetapi kewujudan kedua-dua populasi non-CSC dan CSC yang berbeza secara biologi menyokong model CSC yang lebih banyak, mencadangkan kedua-dua model tersebut dapat memainkan peranan penting dalam heterogenitas tumor.

Model imunologi sel stem kanser

Model ini menunjukkan bahawa sifat imunologi mungkin penting untuk memahami tumorigenesis dan heterogenitas. Oleh itu, CSC sangat jarang terjadi pada beberapa tumor, tetapi sebilangan penyelidik mendapati bahawa sebilangan besar sel tumor dapat memulakan tumor jika ditransplantasikan ke dalam tikus yang sangat berisiko, dan dengan itu mempersoalkan relevannya CSC yang jarang berlaku. Walau bagaimanapun, kedua-dua sel induk dan CSC memiliki sifat imunologi yang unik yang menjadikannya sangat tahan terhadap pengawasan imunosur. Oleh itu, hanya CSC yang dapat membangkitkan tumor pada pesakit dengan pengawasan imun berfungsi, dan hak istimewa kekebalan tubuh mungkin menjadi kriteria utama untuk mengenal pasti CSC. Selanjutnya, model menunjukkan bahawa CSC pada awalnya mungkin bergantung pada ceruk sel induk, dan CSC dapat berfungsi di sana sebagai takungan di mana mutasi dapat terkumpul selama beberapa dekad yang tidak dibatasi oleh sistem kekebalan tubuh. Tumor secara klinikal boleh tumbuh jika:
A) CSC kehilangan kebergantungan mereka pada faktor khusus (tumor yang kurang dibezakan),
B) keturunan mereka yang sangat berkembang biak, namun pada awalnya sel-sel tumor normal yang imunogenik berkembang bermaksud melepaskan diri dari pengawasan imun atau
C) sistem kekebalan tubuh boleh kehilangan daya tahan tumornya, misalnya kerana penuaan.

Heterogeniti (penanda)

Heterogenitas CSC adalah kumpulan sel tumor yang dibezakan dan tidak dibezakan yang diisi semula oleh sel yang mempunyai sifat seperti sel dan sel stem dan mempunyai heterogenitas fenotipik dan metabolik di dalam jisim tumor tunggal. Terdapat dua teori untuk menerangkan heterogenik fenotipik dan metabolik CSC; variasi klonal dan teori sel stem kanser. Walaupun teori terdahulu menentukan peranan persekitaran genetik, epigenetik dan mikro di mana sel tumor berada untuk memperoleh sifat tumorigenik yang tidak dibezakan. Teori yang terakhir lebih memfokuskan pada sifat keganasan yang diperoleh oleh sel induk di mana sel induk yang tidak dibezakan dan sangat tumorigenik ini menampung semula jisim tumor yang dibezakan.

CSC telah dikenal pasti dalam pelbagai tumor pepejal. Biasanya, penanda khusus untuk sel stem normal digunakan untuk mengasingkan CSC dari tumor pepejal dan hematologi. Penanda yang paling kerap digunakan untuk pengasingan CSC termasuk: CD133 (juga dikenali sebagai PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 dan EpCAM (molekul lekatan sel epitelium, juga dikenali sebagai antigen spesifik epitel, ESA).

CD133 (prominin 1) adalah glikoprotein domain lima-transmembran yang dinyatakan pada CD34⁺ sel stem dan progenitor, pada prekursor endotel dan sel stem neural janin. Ia telah dikesan menggunakan epitop glikosilasinya yang dikenali sebagai AC133.

EpCAM (molekul lekatan sel epitelium, ESA, TROP1) adalah Ca hemofilik²⁺– molekul lekatan sel yang bergantung pada permukaan basolateral kebanyakan sel epitelium.

CD90 (THY1) adalah glikoprotein glikosilfosfatidilinositol yang berlabuh di membran plasma dan terlibat dalam transduksi isyarat. Ia juga boleh menyebabkan lekatan antara thymocytes dan thymic stroma.

CD44 (PGP1) adalah molekul lekatan yang mempunyai peranan pleiotropik dalam pemberian isyarat sel, migrasi dan homing. Ia mempunyai banyak isoform, termasuk CD44H, yang menunjukkan pertalian tinggi untuk hyaluronat dan CD44V yang mempunyai sifat metastatik.

CD24 (HSA) adalah molekul lekatan berlabuh glikosilfosfatidilinositol, yang mempunyai peranan perangsang bersama dalam sel B dan T.

CD200 (OX-2) adalah glikoprotein membran tipe 1, yang memberikan isyarat penghambatan kepada sel imun termasuk sel T, sel pembunuh semula jadi dan makrofag.

ALDH adalah kumpulan enzim aldehid dehidrogenase yang terdapat di mana-mana, yang menjadi pemangkin pengoksidaan aldehid aromatik kepada asid karboksil. Sebagai contoh, ia berperanan dalam penukaran retinol menjadi asid retinoik, yang penting untuk kelangsungan hidup.

Keganasan pepejal pertama dari mana CSC diasingkan dan dikenal pasti adalah barah payudara dan mereka adalah yang paling dikaji. CSC payudara telah diperkaya dalam CD44⁺CD24^{– / rendah}, SP dan ALDH⁺ pertambahan penduduk. CSC payudara nampaknya berbeza secara fenotipikal. Ekspresi penanda CSC pada sel barah payudara nampaknya heterogen dan populasi CSC payudara berbeza di seluruh tumor. Kedua-dua CD44⁺CD24^– dan CD44⁺CD24⁺ populasi sel adalah sel permulaan tumor; namun, CSC sangat diperkaya menggunakan profil penanda CD44⁺CD49f^haiCD133 / 2^hai.

CSC telah dilaporkan di banyak tumor otak. Sel-sel tumor seperti batang telah dikenal pasti menggunakan penanda permukaan sel termasuk CD133, SSEA-1 (antigen embrio-tahap khusus-1), EGFR dan CD44. Penggunaan CD133 untuk mengenal pasti sel-sel seperti batang tumor otak mungkin bermasalah kerana sel-sel tumorigenik terdapat di kedua-dua CD133⁺ dan CD133^– sel dalam beberapa glioma dan beberapa CD133⁺ sel tumor otak mungkin tidak mempunyai keupayaan memulakan tumor.