Methotrexate adalah ubat lama yang digunakan oleh doktor untuk dua sebab yang sangat berbeza. Pada dos yang tinggi, doktor menggunakan methotrexate untuk merawat kanser tertentu. Pada dos mingguan rendah yang digunakan untuk penyakit radang, methotrexate bertindak sebagai ubat anti-reumatik yang mengubahsuai penyakit dan sebagai rawatan untuk psoriasis dan beberapa gangguan imun yang lain. Dalam amalan, methotrexate sering mengawal bengkak sendi dan penyakit kulit lebih baik daripada ubat alternatif yang lebih lama, itulah sebabnya ramai pakar masih memulakannya terlebih dahulu.
Ubat Methotrexate juga dijual di bawah nama dagangan seperti Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex, atau Trexall.
Mekanisme tindakan ubat methotrexate
Methotrexate adalah ubat antagonis folat. Selepas anda mengambil ubat, badan anda menukar sebahagian daripada methotrexate kepada bentuk poliglutamat yang tahan lama di dalam sel. Bentuk-bentuk ini menghalang enzim dalam laluan folat, terutamanya dihydrofolate reductase dan langkah-langkah lain yang penting untuk membuat nukleotida dan kofaktor metilasi. Pada dos mingguan rendah yang digunakan untuk penyakit radang, methotrexate juga meningkatkan isyarat anti-radang tempatan (contohnya adenosin) dan mengurangkan percambahan sel imun dan pengeluaran mediator keradangan. Kesan gabungan ini mengurangkan keradangan dan melambatkan kerosakan tisu.
Kesan sampingan ubat methotrexate
Kumpulan utama kesan sampingan metotreksat adalah:
- Masalah gastrousus: loya, muntah, cirit-birit, ulser mulut, stomatitis.
- Kesan hati: peningkatan enzim hati, risiko jangka panjang fibrosis atau sirosis (jarang berlaku dengan pemantauan yang betul).
- Kesan darah (sumsum tulang): kiraan sel darah putih rendah, platelet rendah, anemia, jarang pansitopenia.
- Kesan paru-paru: pneumonitis interstisial akut atau subakut dan tindak balas pulmonari lain.
- Risiko jangkitan: lebih mudah terdedah kepada jangkitan bakteria, kulat dan virus yang serius.
- Kulit dan rambut: penipisan rambut, ruam kulit, fotosensitiviti; tindak balas kulit teruk yang jarang berlaku.
- Kesan pembiakan dan kecacatan kelahiran: ketoksikan embrio-janin dan kesuburan terjejas.
- Kesan buah pinggang: fungsi buah pinggang terjejas dan, jarang sekali, kegagalan buah pinggang akut (dengan dos yang tinggi).
- Kesan sistem saraf: neurotoksisiti yang jarang berlaku (terutama dengan dos yang tinggi atau intratekal).
- Kesan sampingan lain: keletihan, sakit kepala, dan keganasan sekunder (jarang berlaku).
Seterusnya, kami akan menerangkan kesan sampingan dan membimbing anda tentang cara mengelakkan atau mengurangkannya.
1. Ketoksikan gastrousus: loya, muntah, cirit-birit, ulser mulut
Methotrexate mengganggu sel-sel yang membahagi dengan pantas dalam lapisan usus dan mulut kerana sel-sel ini bergantung pada laluan folat untuk pembaikan dan pembaharuan yang normal. Kekurangan folat dan ketoksikan mukosa setempat menyebabkan ulser mulut dan loya.
Antara orang yang mengambil dos rendah sekali seminggu untuk keadaan bukan kanser, loya, muntah dan stomatitis berlaku sehingga kira-kira 10%. Gejala mukokutaneus (luka mulut, ruam) berlaku pada kadar yang lebih tinggi (sehingga 30%).
Bagaimana untuk mengurangkan risiko ini:
- Ambil asid folik atau asid folinik seperti yang ditetapkan oleh doktor anda. Pelbagai ujian dan ulasan sistematik menunjukkan bahawa suplemen asid folik mengurangkan kesan sampingan gastrousus dan mukosa tanpa mengurangkan keberkesanan rawatan. Regimen biasa ialah 1 mg setiap hari atau satu dos mingguan 5 mg pada hari yang berasingan daripada metotreksat; ikut arahan pakar anda.
- Gunakan parenteral (suntikan) methotrexate jika kesan sampingan oral berterusan; suntikan sering menyebabkan kurang loya.
- Tanya doktor anda tentang langkah-langkah anti-loya dan penjagaan mulut (garam dan pembilas mulut soda penaik, gel topikal).
- Jangan sekali-kali mengambil ubat methotrexate setiap hari melainkan pakar menetapkannya; dos harian secara tidak sengaja menyebabkan ketoksikan yang teruk. Label produk memberi amaran dengan tegas tentang ralat dos yang membawa maut.
2. Ketoksikan hati: peningkatan transaminase, fibrosis (jangka panjang)
Methotrexate mengurangkan simpanan folat hepatik dan boleh menyebabkan perubahan mitokondria dan metabolik yang menekankan sel hati. Peningkatan transaminase berulang mencerminkan tekanan hepatoselular; dengan pendedahan kumulatif yang sangat besar kepada metotreksat atau faktor risiko tambahan, fibrosis boleh berkembang.
Meta-analisis percubaan klinikal dan data pemerhatian menunjukkan bahawa keabnormalan enzim hati adalah perkara biasa. Insiden kejadian buruk hati adalah sekitar 11% pada pengguna metotreksat. Kesan sampingan serius jangka panjang seperti sirosis jarang berlaku.
Bagaimana untuk mengurangkan risiko ini:
- Elakkan alkohol; alkohol meningkatkan risiko kecederaan hati dengan ketara.
- Lakukan ujian fungsi hati dan kemudian pemantauan berkala (kekerapan bergantung pada panduan dan faktor risiko anda yang lain). Jika transaminase meningkat berulang kali, doktor anda mungkin menghentikan atau mengurangkan dos dan menyiasat punca hati yang lain.
- Ambil suplemen asid folik yang ditetapkan; kajian menunjukkan bahawa asid folik mengurangkan kesan buruk hepatik.
- Jika anda menghidapi hepatitis virus kronik, penyakit hati berlemak, penggunaan alkohol berat atau penyakit hati yang lain, bincangkan ubat alternatif – doktor anda mungkin memilih ubat lain.
- Gunakan dos berkesan terendah dan pertimbangkan laluan parenteral jika masalah berterusan.
3. Penindasan sumsum tulang: sel darah putih rendah, anemia, platelet rendah, pansitopenia yang jarang berlaku
Methotrexate menghalang sintesis DNA dalam sel prekursor sumsum tulang serta dalam sel lain yang membahagi dengan pantas; kekurangan folat memperbesarkan kesan ini.
Pansitopenia yang ketara secara klinikal jarang berlaku tetapi nyata. Ulasan melaporkan penindasan sumsum yang ketara secara klinikal dalam kira-kira 1-2% orang yang mengambil ubat methotrexate untuk merawat arthritis rheumatoid. Risiko meningkat dengan dos yang lebih tinggi, kerosakan buah pinggang, ubat berinteraksi serentak dan ralat dos.
Bagaimana untuk mengurangkan risiko ini:
- Lakukan ujian kiraan darah lengkap rutin.
- Ambil suplemen asid folik; penggantian folat mengurangkan ketoksikan hematologi.
- Elakkan ubat berinteraksi yang meningkatkan paras metotreksat (contohnya, ubat anti-radang nonsteroid tertentu boleh mengurangkan pembersihan buah pinggang pada dos yang tinggi).
- Laraskan dos untuk orang yang mengalami penurunan fungsi buah pinggang; elakkan menggunakan methotrexate jika fungsi buah pinggang anda berkurangan dengan teruk.
- Jika anda mengalami demam, ulser mulut, lebam teruk atau pendarahan, hubungi doktor anda dengan segera untuk ujian darah.
4. Ketoksikan pulmonari: pneumonitis interstisial akut atau subakut
Kesan sampingan ini jarang berlaku. Gejala biasa ialah batuk kering, sesak nafas dan demam.
Beritahu doktor anda jika anda menghidap penyakit paru-paru sebelum anda mula mengambil ubat.
Jika anda mengalami batuk, sesak nafas atau demam, maklumkan kepada doktor anda dengan segera. Jika doktor mengesyaki pneumonitis berkaitan methotrexate, mereka akan menghentikan ubat dan selalunya merawat dengan ubat kortikosteroid.
Berhenti merokok mengurangkan risiko paru-paru secara keseluruhan.
Doktor anda akan menimbang risiko jika anda sudah mempunyai penyakit paru-paru interstisial dan mungkin memilih rawatan alternatif.
5. Peningkatan risiko jangkitan
Methotrexate menindas sistem imun. Penindasan ini mengurangkan keradangan berbahaya tetapi juga mengurangkan keupayaan anda untuk melawan beberapa jangkitan dan boleh membenarkan pengaktifan semula jangkitan terpendam seperti hepatitis B atau tuberkulosis.
Jangkitan serius dan oportunistik telah dilaporkan dan label produk memberi amaran tentang jangkitan yang mengancam nyawa. Risiko bergantung pada dos, ubat-ubatan bersama (contohnya gabungan dengan agen biologi meningkatkan risiko jangkitan), dan keadaan kesihatan anda yang lain.
Bagaimana untuk mengurangkan risiko ini:
- Skrin untuk tuberkulosis terpendam dan hepatitis virus kronik sebelum anda mula mengambil ubat methotrexate.
- Pastikan vaksinasi anda adalah terkini; elakkan vaksin hidup semasa anda mengambil ubat methotrexate.
- Laporkan demam, batuk berterusan, atau tanda jangkitan lain dengan segera.
6. Kesan pembiakan dan keteratogenan
Oleh kerana methotrexate menyekat laluan bergantung kepada folat yang diperlukan untuk sintesis DNA dan perkembangan embrio, ia adalah teratogenik dan boleh menyebabkan keguguran dan anomali kongenital.
Methotrexate menyebabkan ketoksikan embrio-janin apabila ia diberikan kepada wanita hamil; akibatnya ubat ini dikontraindikasikan dalam kehamilan untuk penyakit bukan kanser. Panduan profesional mengesyorkan agar lelaki dan wanita berhenti mengambil ubat methotrexate sebelum mencuba pembuahan – biasanya sekurang-kurangnya tiga bulan untuk lelaki dan sekurang-kurangnya satu kitaran ovulasi (selalunya tiga bulan disyorkan) untuk wanita.
Jika anda hamil, merancang kehamilan, atau menyusu, jangan gunakan methotrexate untuk penyakit bukan kanser. Gunakan langkah-langkah kontraseptif yang berkesan semasa anda mengambil ubat dan sehingga pakar anda menasihatkan ia adalah selamat untuk dihentikan.
Jika kehamilan berlaku semasa anda mengambil ubat methotrexate, hubungi doktor anda dengan segera.
7. Kesan buah pinggang
Buah pinggang mengeluarkan metotreksat. Pengurangan pelepasan buah pinggang atau ubat yang mengurangkan pelepasan buah pinggang boleh meningkatkan kepekatan metotreksat dan meningkatkan ketoksikan.
Ketoksikan buah pinggang yang teruk dan kegagalan buah pinggang tidak dapat dipulihkan yang jarang berlaku berlaku terutamanya dengan rejimen dos tinggi yang digunakan dalam onkologi, tetapi terapi dos rendah boleh menyebabkan masalah buah pinggang jika risiko lain wujud atau kesilapan dos berlaku. Label produk memberi amaran tentang pemantauan buah pinggang.
8. Kesan sampingan pada kulit dan rambut, tindak balas kulit teruk yang jarang berlaku dan keganasan sekunder
Kesan pada sel kulit yang membahagi dengan cepat menyebabkan rambut menipis dan ruam kulit. Dalam kes yang jarang berlaku, pengawasan imun yang diubah dikaitkan dengan gangguan limfoproliferatif. Reaksi kulit teruk yang sangat jarang berlaku boleh mengancam nyawa.
Penipisan rambut dan ruam kulit yang ringan adalah perkara biasa. Reaksi serius seperti sindrom Stevens-Johnson sangat jarang berlaku. Maklumat produk mendokumenkan laporan keganasan sekunder tetapi risiko dalam pesakit penyakit reumatik yang dipantau dengan baik adalah rendah.
Bagaimana untuk mengurangkan risiko ini:
- Gunakan perlindungan matahari; metotreksat boleh meningkatkan fotosensitiviti.
- Laporkan ruam kulit yang baru atau teruk dengan segera.
- Jika pakar anda menetapkan ubat pengubahsuaian imun yang lain, bincangkan pengawasan kanser jangka panjang mengikut kesesuaian.
Siapa yang tidak boleh menggunakan metotreksat? Apakah ubat alternatif?
Anda tidak boleh menggunakan methotrexate dalam salah satu kes berikut, melainkan pakar memberikan alasan yang sangat jelas dan pemantauan rapi:
- Anda hamil atau menyusu, atau anda merancang kehamilan dalam masa terdekat.
- Anda mempunyai penyakit hati yang teruk, hepatitis virus aktif, atau penggunaan alkohol yang banyak.
- Anda mengalami kerosakan buah pinggang yang teruk (ahli klinik anda selalunya akan mengelak methotrexate apabila kadar penapisan glomerular anda berada di bawah ambang tertentu).
- Anda mengalami diskrasia darah sedia ada yang teruk atau penindasan sumsum tulang yang tidak terkawal.
- Anda mempunyai jangkitan yang aktif, serius atau bukti makmal kekurangan imun.
- Anda mempunyai hipersensitiviti yang diketahui terhadap metotreksat.
Jika methotrexate tidak sesuai untuk anda, doktor anda mungkin membincangkan ubat alternatif bergantung pada penyakit yang dirawat dan risiko individu anda:
- Untuk arthritis radang (contohnya artritis reumatoid): pertimbangkan sulfasalazine atau hydroxychloroquine (kedua-dua ubat selalunya digunakan apabila kehamilan dirancang), atau leflunomide sebagai pilihan oral yang lain (tetapi leflunomide juga mempunyai risiko hati dan kehamilan). Ejen pengubahsuai penyakit biologi (contohnya ubat perencat faktor nekrosis tumor seperti etanercept atau adalimumab, atau agen biologi lain seperti abatacept, rituximab atau tocilizumab) adalah ubat alternatif yang berkesan apabila ubat oral tidak sesuai atau tidak berkesan; doktor anda akan mempertimbangkan risiko jangkitan dan kanser dengan pilihan tersebut.
- Untuk psoriasis: pilihan termasuk terapi topikal, fototerapi, siklosporin, agen biologi, atau acitretin bergantung pada keparahan dan rancangan kehamilan.
- Bagi orang yang menghidap penyakit hati atau penggunaan alkohol: doktor anda biasanya akan mengelakkan methotrexate dan memilih ubat alternatif yang tidak membawa risiko hepatik yang sama.
Sentiasa bincangkan ubat alternatif dengan pakar anda; mereka akan memilih berdasarkan keterukan penyakit anda, rancangan kehamilan, risiko jangkitan dan keadaan kesihatan yang lain.