Dari kemasukan PDB 5dk3
|
|
| Antibodi monoklonal | |
|---|---|
| Jenis | Antibodi keseluruhan |
| Sumber | Manusiawi (dari tetikus) |
| Sasaran | PD-1 |
| Data klinikal | |
| Nama dagang | Keytruda |
| Nama lain | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Dadah.com | Monograf |
| MedlinePlus | a614048 |
| Data lesen |
|
| Kehamilan kategori |
|
| Laluan dari pentadbiran |
Secara intravena |
| Kelas ubat | Ejen antineoplastik |
| Kod ATC |
|
| Status undang-undang | |
| Status undang-undang |
|
| Pengenal | |
| Nombor CAS |
|
| Bank Dadah |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| KAMPUNG |
|
| Kad Maklumat ECHA | 100.234.370 
|
| Data kimia dan fizikal | |
| Formula | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Jisim molar | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, dijual dengan nama jenama Keytruda, adalah antibodi berperikemanusiaan yang digunakan dalam imunoterapi barah. Antibodi ini dapat digunakan untuk mengobati melanoma, barah paru-paru, barah kepala dan leher, limfoma Hodgkin, dan barah perut. Antibodi ini diberikan dengan suntikan perlahan ke urat.
Kesan sampingan pembrolizumab yang biasa termasuk keletihan, sakit muskuloskeletal, penurunan selera makan, kulit gatal (pruritus), cirit-birit, mual, ruam, demam (pireksia), batuk, sukar bernafas (dyspnea), sembelit, sakit, dan sakit perut. Pembrolizumab adalah antibodi isotip IgG4 yang menyekat mekanisme perlindungan sel-sel kanser dan dengan itu, membolehkan sistem imun memusnahkannya. Pembrolizumab mensasarkan reseptor limfosit protein kematian sel 1 (PD-1) yang diprogramkan. Ia berfungsi dengan mensasarkan jalur sel protein yang terdapat pada sel-sel imun badan dan beberapa sel barah, yang dikenali sebagai PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab telah diluluskan untuk penggunaan perubatan di Amerika Syarikat pada tahun 2014. Pada tahun 2017, Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) meluluskannya untuk sebarang tumor pepejal yang tidak dapat dirawat atau metastatik dengan anomali genetik tertentu (kekurangan pembaikan tidak sesuai atau ketidakstabilan mikrosatelit). Pembrolizumab berada dalam Senarai Ubat Penting Organisasi Kesihatan Sedunia.
Kegunaan perubatan
Pada tahun 2019, pembrolizumab digunakan melalui infus intravena untuk merawat melanoma metastatik yang tidak dapat dikendalikan, kanser paru-paru sel kecil bukan metastatik (NSCLC) dalam situasi tertentu, sebagai rawatan lini pertama untuk barah pundi kencing metastatik pada pesakit yang tidak dapat menerima cisplatin- kemoterapi berasaskan dan mempunyai tahap PD-L1 yang tinggi, sebagai rawatan barisan kedua untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC), selepas kemoterapi berasaskan platinum, untuk rawatan pesakit dewasa dan pediatrik dengan limfoma Hodgkin klasik (cHL) , dan karsinoma sel skuamosa esofagus maju atau metastatik berulang.
Untuk NSCLC, pembrolizumab adalah rawatan lini pertama jika barah berlebihan mengekspresikan PD-L1, ligan reseptor PD-1, dan kanser tidak mempunyai mutasi pada EGFR atau ALK; jika kemoterapi telah diberikan, maka pembrolizumab boleh digunakan sebagai rawatan lini kedua, tetapi jika kanser mempunyai mutasi EGFR atau ALK, agen yang mensasarkan mutasi tersebut harus digunakan terlebih dahulu. Penilaian ekspresi PD-L1 mesti dilakukan dengan diagnostik pendamping yang disahkan dan diluluskan.
Pada tahun 2017, Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) meluluskan pembrolizumab untuk sebarang tumor pepejal yang tidak dapat dirawat atau metastatik dengan anomali genetik tertentu (kekurangan ketidakcocokan pembaikan atau ketidakstabilan mikrosatelit). Ini adalah kali pertama FDA meluluskan ubat barah berdasarkan genetik tumor daripada jenis tisu atau tapak tumor; oleh itu, pembrolizumab adalah ubat tisu-agnostik yang disebut.
Di Kesatuan Eropah, pembrolizumab ditunjukkan untuk:
- rawatan melanoma maju (tidak dapat dirawat atau metastatik) pada orang dewasa sebagai monoterapi.
- rawatan tambahan bagi orang dewasa dengan penglibatan melanoma Tahap III dan kelenjar getah bening yang telah menjalani reseksi lengkap sebagai monoterapi.
- rawatan lini pertama metastatik karsinoma paru-paru sel kecil (NSCLC) pada orang dewasa yang tumornya menyatakan PD-L1 dengan skor perkadaran tumor ≥ 50% (TPS) tanpa mutasi tumor positif EGFR atau ALK sebagai monoterapi.
- rawatan barisan pertama NSCLC non-squamous metastatik pada orang dewasa yang tumornya tidak mempunyai mutasi positif EGFR atau ALK dalam kombinasi dengan kemoterapi pemetrexed dan platinum.
- rawatan barisan pertama NSCLC skuamosa metastatik pada orang dewasa dalam kombinasi dengan karboplatin dan sama ada paclitaxel atau nab-paclitaxel.
- rawatan NSCLC maju atau metastatik tempatan pada orang dewasa yang tumornya menyatakan PD-L1 dengan PS 1% TPS dan yang telah menerima sekurang-kurangnya satu rejimen kemoterapi sebelumnya. Orang dengan mutasi tumor positif EGFR atau ALK juga harus menerima terapi yang disasarkan sebelum menerima Keytruda sebagai monoterapi.
- rawatan orang dewasa dengan limfoma Hodgkin klasik (cHL) yang kambuh atau refraktori yang gagal transplantasi sel stem autologous (ASCT) dan brentuximab vedotin (BV), atau yang tidak memenuhi syarat pemindahan dan gagal BV sebagai monoterapi.
- rawatan karsinoma urothelial maju atau metastatik pada orang dewasa yang telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum sebelumnya sebagai monoterapi.
- rawatan karsinoma urothelial maju atau metastatik pada orang dewasa yang tidak layak mendapat kemoterapi yang mengandung cisplatin dan tumornya menyatakan PD L1 dengan skor positif gabungan (CPS) ≥ 10 sebagai monoterapi.
- rawatan barisan pertama karsinoma sel skuamosa kepala dan leher berulang metastatik atau tidak dapat disembuhkan (HNSCC) pada orang dewasa yang tumornya menyatakan PD-L1 dengan CPS ≥ 1 sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan kemoterapi platinum dan 5-fluorouracil (5-FU).
- rawatan HNSCC berulang atau metastatik pada orang dewasa yang tumornya menyatakan PD-L1 dengan PS 50% TPS dan berkembang pada atau selepas kemoterapi yang mengandung platinum sebagai monoterapi.
- rawatan barisan pertama karsinoma sel renal maju (RCC) pada orang dewasa dalam kombinasi dengan axitinib.
Pada bulan Jun 2020, FDA meluluskan petunjuk baru untuk pembrolizumab sebagai rawatan lini pertama bagi orang-orang dengan ketidakstabilan mikrosatelit yang tidak dapat dirawat atau metastatik-tinggi (MSI ‑ H) atau barah kolorektal yang kurang baik (dMMR). Kelulusan itu menandakan imunoterapi pertama yang diluluskan untuk penduduk di AS sebagai rawatan lini pertama dan diberikan kepada orang tanpa memberikan kemoterapi.
Pada bulan Mac 2021, FDA meluluskan pembrolizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi berasaskan platinum dan fluoropyrimidine untuk merawat karsinoma esofagus atau gastroesophageal (GEJ) metastatik atau tempatan (tumor dengan pusat 1 hingga 5 sentimeter di atas persimpangan gastroesophageal) pada orang yang bukan calon reseksi pembedahan atau kemoradiasi pasti.
Kontraindikasi
Sekiranya seseorang mengambil kortikosteroid atau imunosupresan, ubat-ubatan tersebut harus dihentikan sebelum memulakan pembrolizumab kerana boleh mengganggu pembrolizumab; mereka boleh digunakan setelah pembrolizumab mula menangani kesan buruk yang berkaitan dengan imun.
Wanita yang mengandung anak harus menggunakan alat kontrasepsi semasa mengambil pembrolizumab; ia tidak boleh diberikan kepada wanita hamil kerana kajian haiwan menunjukkan bahawa ia dapat mengurangkan toleransi terhadap janin, meningkatkan risiko keguguran. Tidak diketahui sama ada pembrolizumab terdapat dalam susu ibu.
Pada tahun 2017, ubat tersebut belum diuji pada orang dengan jangkitan aktif (termasuk jangkitan HIV, hepatitis B atau hepatitis C), penyakit ginjal atau hati, metastasis CNS aktif, penyakit autoimun sistemik aktif, penyakit paru-paru interstitial, radang paru-paru sebelumnya, dan orang yang mempunyai sejarah reaksi teruk terhadap antibodi monoklonal yang lain.
Kesan buruk
Orang mempunyai reaksi yang berkaitan dengan infusi yang teruk terhadap pembrolizumab. Terdapat juga kesan buruk yang berkaitan dengan kekebalan tubuh termasuk keradangan paru-paru (termasuk kes maut) dan keradangan organ endokrin yang menyebabkan keradangan kelenjar pituitari, tiroid (menyebabkan hipotiroidisme dan hipertiroidisme pada orang yang berbeza), dan pankreatitis yang menyebabkan Jenis 1 diabetes dan ketoasidosis diabetes; beberapa orang terpaksa menjalani terapi hormon seumur hidup sebagai akibatnya (contohnya terapi insulin atau hormon tiroid). Orang juga mengalami radang usus besar, radang hati, radang ginjal akibat ubat tersebut.
Reaksi buruk yang biasa berlaku ialah keletihan (24%), ruam (19%), gatal (pruritus) (17%), cirit-birit (12%), mual (11%) dan sakit sendi (arthralgia) (10%).
Kesan buruk lain yang berlaku antara 1% dan 10% orang yang menggunakan pembrolizumab termasuk anemia, penurunan selera makan, sakit kepala, pening, gangguan rasa, mata kering, tekanan darah tinggi, sakit perut, sembelit, mulut kering, kulit yang teruk reaksi, vitiligo, pelbagai jenis jerawat, kulit kering, eksim, sakit otot, sakit pada anggota badan, artritis, kelemahan, edema, demam, menggigil, myasthenia gravis, dan gejala seperti selesema.
Mekanisme tindakan
Pembrolizumab adalah antibodi terapeutik yang mengikat dan menyekat PD-1 yang terletak pada limfosit. Reseptor ini secara amnya bertanggungjawab untuk mencegah sistem imun menyerang tisu badan sendiri; ia adalah pusat pemeriksaan imun. Biasanya, reseptor PD-1 pada sel T yang diaktifkan mengikat pada ligan PD-L1 atau PD-L2 pada sel lain, menyahaktifkan tindak balas imun yang berpotensi sel T terhadap sel normal di dalam badan. Banyak kanser membuat protein seperti PD-L1 yang mengikat pada PD-1, sehingga mematikan kemampuan tubuh untuk membunuh barah itu sendiri. Menghambat PD-1 pada limfosit menghalangnya daripada mengikat ligan yang menyahaktifkan tindak balas imun, yang membolehkan sistem imun menyasarkan dan memusnahkan sel barah; mekanisme yang sama ini juga membolehkan sistem imun menyerang tubuh itu sendiri, dan perencat pusat pemeriksaan seperti pembrolizumab mempunyai kesan sampingan disfungsi imun.
Tumor yang mempunyai mutasi yang menyebabkan gangguan ketidaksesuaian DNA yang terganggu, yang sering mengakibatkan ketidakstabilan mikrosatelit, cenderung menghasilkan banyak protein bermutasi yang dapat berfungsi sebagai antigen tumor; pembrolizumab nampaknya memfasilitasi pembersihan tumor seperti itu oleh sistem kekebalan tubuh, dengan mencegah sistem pemeriksaan diri menyekat pembersihan.
Farmakologi
Oleh kerana pembrolizumab dibebaskan dari peredaran melalui katabolisme tidak spesifik, tidak ada interaksi ubat metabolik yang diharapkan dan tidak ada kajian yang dilakukan mengenai rute penghapusan. Pelepasan sistemik [rate] kira-kira 0.2 L / hari dan separuh hayat terminal adalah sekitar 25 hari.
Kimia dan pembuatan
Pembrolizumab adalah imunoglobulin G4, dengan kawasan yang berubah-ubah terhadap reseptor PD-1 manusia, monoklonal tikus yang dimanusiakan [228-L-proline(H10-S>P)]rantai berat γ4 (134-218 ′) disulfida dan dimer rantai cahaya monoklonal tetikus manusiawi (226-226: 229-229) -bisdisulfide.
Ia dihasilkan secara sel dalam sel ovari hamster Cina (CHO).
Pembrolizumab berharga $ 150,000 setiap tahun ketika dilancarkan (akhir 2014).
.