Perencat PCSK9 menunjukkan janji, tetapi kami memerlukan lebih banyak maklumat
Apabila ia mula-mula diperkenalkan pada tahun 2015, kelas baru ubat anti-kolesterol—perencat PCSK9—mencipta banyak heboh dalam akhbar, malah dalam komuniti kardiologi. Inhibitor PCSK9 pertama yang diluluskan oleh FDA—Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab)—dibuktikan sangat berkesan untuk mengurangkan kolesterol LDL (“buruk” kolesterol), dan ramai pakar optimis bahawa ubat ini akan menjadi alternatif yang hebat. untuk orang yang mengalami kesukaran mengambil atau lebih suka tidak mengambil statin.
Sejak masa itu (seperti yang sering berlaku dengan ubat baru yang sangat digembar-gemburkan), keghairahan awal ini telah diganggu oleh pengalaman, dan doktor telah membangunkan jangkaan yang lebih realistik untuk perencat PCSK9.
Dua ujian klinikal utama kini telah menunjukkan faedah muktamad untuk kedua-dua Repatha (evolocumab) dan Praluent (alirocumab) dalam mengurangkan kejadian kardiovaskular utama. Sebagai tindak balas kepada kebimbangan harga, pengeluar ubat juga telah mengurangkan harga ubat ini dan mengembangkan program rebat, menjadikannya lebih mampu milik.
Bagaimanakah Perencat PCSK9 Berfungsi?
Inhibitor PCSK9 ialah antibodi monoklonal yang mengikat dan menghalang enzim pengawal selia kolesterol yang dipanggil “proprotein convertase subtilisin/kexin 9” (PCSK9). Dengan mengganggu enzim PCSK9, kelas ubat ini boleh mengurangkan tahap kolesterol LDL yang beredar. Ia berfungsi seperti ini:
Permukaan sel hati mengandungi reseptor LDL, yang mengikat zarah LDL yang beredar (yang mengandungi kolesterol LDL) dan mengeluarkannya daripada darah. Kedua-dua zarah LDL dan reseptor LDL kemudiannya dipindahkan ke dalam sel hati, di mana zarah LDL dipecahkan. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel hati, di mana mereka boleh “merangkap” lebih banyak zarah LDL.
PCSK9 adalah protein pengawalseliaan yang juga mengikat kepada reseptor LDL dalam sel hati. Reseptor LDL yang diikat oleh PCSK9 tidak dikitar semula ke permukaan sel, sebaliknya dipecahkan di dalam sel.
Oleh itu, PCSK9 mengehadkan keupayaan hati untuk mengeluarkan kolesterol LDL daripada aliran darah. Dengan menghalang PCSK9, ubat-ubatan baru ini berkesan meningkatkan keupayaan hati untuk mengeluarkan kolesterol LDL daripada peredaran, dan mengurangkan paras darah LDL.
Apabila perencat PCSK9 ditambah kepada terapi statin dos tinggi, paras kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg/dL, dan selalunya kepada 25 mg/dL atau kurang.
Perencat PCSK9
Apabila protein pengawalseliaan PCSK9 ditemui pada awal 2000-an, saintis serta-merta menyedari bahawa menghalang protein ini akan menyebabkan paras kolesterol LDL berkurangan dengan ketara. Syarikat ubat serta-merta melancarkan perlumbaan untuk membangunkan perencat PCSK9.
Sungguh mengagumkan bahawa usaha tertumpu ini dengan begitu pantas membawa kepada pembangunan dan kelulusan perencat PCSK9 yang berkesan. Kedua-dua ubat yang tersedia-Repatha, dibangunkan oleh Amgen, dan Praluent, dibangunkan oleh Sanofi dan Regeneron-adalah antibodi monoklonal. Kelebihan antibodi monoklonal ialah ia direka untuk memberi kesan hanya pada protein sasaran (PCSK9 dalam kes ini), dan, secara teori, sekurang-kurangnya, tidak di tempat lain.
Kedua-dua ubat yang ada mesti diberikan melalui suntikan subkutaneus (seperti terapi insulin), dan diberikan sekali atau dua kali sebulan.
Ujian Klinikal Dengan Perencat PCSK9
Ujian klinikal awal telah dijalankan dengan evolucumab (ujian OSLER) dan dengan alirocumab (ujian ODYSSEY), direka untuk menilai keselamatan dan toleransi ubat baharu ini.
Dalam ujian ini, lebih 4,500 pesakit yang tahap kolesterolnya telah terbukti sukar dirawat menerima satu atau satu lagi ubat ini. Pesakit secara rawak untuk menerima sama ada perencat PCSK9 bersama-sama dengan ubat statin, atau ubat statin sahaja. Perhatikan bahawa tiada pesakit yang dirawat hanya dengan perencat PCSK9. Semua peserta kajian menerima statin.
Keputusan dalam semua ujian ini adalah serupa—kolesterol LDL dikurangkan pada pesakit yang menerima perencat PCSK9 sebanyak kira-kira 60%, berbanding kumpulan kawalan yang dirawat dengan statin sahaja. Percubaan awal ini tidak direka khusus untuk mengukur peningkatan dalam hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diperhatikan pada orang yang rawak untuk menerima perencat PCSK9 kelihatan menjanjikan.
Pada akhir 2016 kajian GLAGOV menunjukkan bahawa, dalam 968 orang yang menghidap penyakit arteri koronari (CAD) yang secara rawak menerima rawatan sama ada dengan evolocumab ditambah statin atau statin sahaja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (secara purata) pengurangan 1% dalam jumlah plak aterosklerotik mereka-hasil yang agak menggalakkan.
Percubaan utama pertama yang direka untuk menilai hasil klinikal pada perencat PCSK9, percubaan FOURIER, telah diterbitkan pada awal 2017. Kajian besar ini mendaftarkan lebih 27,000 orang dengan CAD, dan sekali lagi merawak mereka untuk menerima evolocumab ditambah statin berbanding statin sahaja. Selepas purata masa susulan selama 22 bulan, hasil klinikal dalam kumpulan evolocumab telah meningkat dengan ketara dari sudut statistik, walaupun hanya pada tahap yang sederhana. Secara khusus, risiko serangan jantung dikurangkan sebanyak 1.5%, risiko memerlukan terapi perubatan invasif juga sebanyak 1.5%, dan risiko strok sebanyak 0.4%. Insiden kematian tidak berkurangan dengan ketara. Walaupun berkemungkinan besar magnitud manfaat klinikal akan bertambah baik dengan masa susulan yang lebih lama, mendokumentasikan dengan pasti perkara itu akan mengambil masa beberapa tahun lagi.
Pada November 2018, keputusan ujian ODYSSEY-OUTCOMES dikeluarkan untuk alirocumab: penyelidik akhirnya mendapati bahawa risiko kejadian kardiovaskular berulang adalah lebih rendah di kalangan mereka yang menerima alirocumab berbanding mereka yang menerima plasebo.
Kesan Sampingan Dengan Perencat PCSK9
Dalam kajian klinikal dengan perencat PCSK9, majoriti pesakit mempunyai sekurang-kurangnya beberapa kesan sampingan—terutamanya tindak balas kulit di tapak suntikan, tetapi tindak balas buruk juga termasuk sakit otot (serupa dengan kesan sampingan otot statin) dan masalah neurokognitif (khususnya, amnesia. dan kemerosotan ingatan). Dalam kajian awal, kesan sampingan yang terakhir ini dilihat pada kira-kira 1 peratus pesakit rawak kepada perencat PCSK9.
Insiden masalah kognitif, walaupun rendah, telah menimbulkan beberapa tanda peringatan. Dalam subkajian percubaan FOURIER, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab ditambah statin, jika dibandingkan dengan orang yang menerima statin sahaja. Walau bagaimanapun, persoalannya tetap sama ada mendorong paras kolesterol ke paras yang sangat rendah untuk jangka masa yang panjang boleh meningkatkan risiko penurunan kognitif, apa sahaja ubat yang digunakan untuk berbuat demikian. Sekali lagi, susulan jangka panjang diperlukan untuk mendapatkan penyelesaian yang lebih baik mengenai soalan penting ini.
Perencat PCSK9 dalam Perspektif
Perencat PCSK9 sememangnya boleh menjadi satu kejayaan besar dalam merawat kolesterol, dan dalam mengurangkan risiko kardiovaskular. Walau bagaimanapun, walaupun semua keghairahan dinyatakan oleh ramai pakar kardiologi, kita harus memastikan perkara dalam perspektif yang betul buat masa ini.
Pertama, sementara hasil kardiovaskular dengan ubat-ubatan baru ini nampaknya bertambah baik dengan ketara (dalam kajian jangka pendek yang agak pendek), magnitud peningkatan setakat ini tidak begitu besar. Susulan jangka panjang akan diperlukan untuk benar-benar melihat berapa banyak manfaat yang dihasilkan oleh ubat-ubatan ini-dan, khususnya, sama ada ia akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.
Kedua, seperti semua “ubat pereka” moden (ubat yang dibuat khusus untuk sasaran molekul tertentu), perencat PCSK9 masih mahal. Penggunaannya, sekurang-kurangnya pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan dihadkan kepada orang yang berisiko sangat tinggi, dan yang risikonya tidak dapat dikurangkan dengan ketara dengan statin-seperti orang yang mengalami hiperkolesterolemia keluarga.
Ketiga, sementara ubat-ubatan ini diperkatakan sebagai pengganti terapi statin, kita harus berhati-hati mengambil perhatian bahawa ujian klinikal setakat ini telah menggunakannya sebagai tambahan kepada statin, dan bukannya statin. Jadi, kami sebenarnya tidak mempunyai data klinikal untuk memberitahu kami sama ada ia mungkin menjadi pengganti statin yang berdaya maju.
Keempat, walaupun profil keselamatan ubat PCSK9 setakat ini kelihatan menjanjikan, masih terdapat persoalan terbuka; khususnya, sama ada mendorong kolesterol ke tahap ultra-rendah untuk jangka masa yang panjang mungkin menjadi sekurang-kurangnya sebahagiannya tidak produktif, terutamanya berkaitan fungsi kognitif.
Inhibitor PCSK9 adalah kelas baru ubat penurun kolesterol yang sangat berkesan dalam mengurangkan kolesterol, sekurang-kurangnya apabila dipasangkan dengan ubat statin. Mereka telah terbukti sangat membantu pada orang yang mempunyai kolesterol yang sukar dirawat, dan dengan ujian klinikal terkini, tidak ada lagi ketidakpastian tentang sejauh mana mereka meningkatkan hasil klinikal.
