Adakah kanser payudara genetik? Siapa yang memerlukan ujian genetik?

Kanser payudara adalah kanser yang paling kerap didiagnosis di kalangan wanita di seluruh dunia. Soalan yang sering ditanya ialah sama ada kanser payudara adalah “genetik.” Jawapan ringkasnya ialah: ya dan tidak. Walaupun semua kanser, pada tahap asas, didorong oleh perubahan genetik dalam sel, hanya kira-kira 5-10% kes kanser payudara disebabkan oleh mutasi gen yang diwarisi (keturunan). Baki 90-95% kes timbul daripada mutasi yang diperoleh (somatik) yang terkumpul sepanjang hayat disebabkan oleh faktor persekitaran, hormon dan gaya hidup.

Artikel ini menerangkan peranan genetik dalam kanser payudara, membentangkan data penting dan menyediakan panduan tentang ujian genetik dan pengurusan risiko.

Apakah maksud “genetik”?

Apabila orang bertanya “Adakah kanser payudara genetik?” mereka biasanya bermaksud salah satu daripada dua perkara:

1. Keturunan: Adakah mutasi gen yang tidak normal diturunkan daripada ibu bapa?
2. Somatik/Diperolehi: Adakah mutasi timbul dalam sel payudara semasa hayat seseorang?

Jawapannya ialah: kedua-duanya adalah benar, tetapi dalam perkadaran yang sangat berbeza. Memahami perbezaan ini adalah penting untuk penilaian risiko, pencegahan dan keputusan rawatan.

Semua kanser timbul daripada mutasi genetik — perubahan dalam urutan DNA sel. Walau bagaimanapun, kanser payudara keturunan merujuk secara khusus kepada mutasi yang terdapat dalam setiap sel badan sejak lahir dan boleh diturunkan kepada keturunan.

Perangkaan global

Kanser payudara adalah beban kesihatan global yang utama:

Kadar kanser payudara keturunan berbanding kanser payudara sporadis

Nota: Kes “keluarga” mungkin mempunyai penyumbang genetik atau perkongsian alam sekitar yang tidak dikenal pasti.

Komponen keturunan: Gen utama

1. BRCA1 dan BRCA2 – gen kanser payudara yang paling terkenal

Gen BRCA1 (gen Kanser Payudara 1) dan BRCA2 telah dikenal pasti pada tahun 1994 dan 1995, masing-masing. Ini adalah gen penindas tumor – biasanya ia membantu membaiki DNA yang rosak. Apabila satu salinan gen bermutasi (diwarisi), sel kehilangan perlindungan terhadap pertumbuhan yang tidak terkawal.

Risiko kanser payudara kumulatif mengikut umur — pembawa gen BRCA1/2 berbanding populasi umum

(Data disesuaikan daripada Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; data NCI SEER)

2. Gen lain berisiko tinggi dan berisiko sederhana

Di luar BRCA1/2, beberapa gen lain memberikan risiko yang tinggi:

Sumbangan gen yang diketahui kepada kanser payudara keturunan

(Data yang disesuaikan daripada Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

Bagaimanakah kanser payudara keturunan diwarisi?

Kebanyakan kanser payudara keturunan mengikuti corak pewarisan dominan autosomal, yang bermaksud bahawa:

• Mutasi dalam satu salinan gen adalah mencukupi untuk meningkatkan risiko dengan ketara
• Setiap anak pembawa gen mempunyai peluang 50% untuk mewarisi mutasi
• Mutasi boleh diwarisi daripada ibu bapa (bapa atau ibu)
• Lelaki yang membawa mutasi BRCA2 mempunyai risiko kanser payudara yang tinggi (~6–8% seumur hidup) dan kanser prostat.

Corak pewarisan dominan autosomal

B = alel bermutasi (dominan, memberi risiko); b = alel biasa

Komponen sporadis: Penyebab bukan keturunan

Sebahagian besar daripada semua kes kanser payudara (90–95%) adalah sporadis, bermakna ia berkembang tanpa mutasi gen yang diwarisi; sebaliknya, perubahan DNA yang mendorong kanser terkumpul dalam sel payudara sepanjang hayat seseorang.

Setiap pembahagian sel membawa risiko kecil ralat replikasi, dianggarkan kira-kira 0.64 mutasi setiap bahagian, dan selama beberapa dekad kesilapan ini boleh menyerang gen yang mengawal pertumbuhan sel, kemandirian dan kestabilan genomik. Gen yang paling kerap bermutasi dalam kanser payudara sporadis ialah PIK3CA, diubah dalam ~ 35-40% kes, yang hiperaktifkan laluan isyarat yang menggalakkan kelangsungan hidup dan percambahan sel. TP53 – penjaga kritikal integriti DNA – terganggu dalam kira-kira 30-35% kes dan terutamanya biasa dalam subjenis tumor yang paling agresif.

Di luar mutasi somatik, pelbagai faktor luaran dan hormon memodulasi risiko mutasi ini timbul dan berlaku. Umur ialah satu-satunya faktor risiko yang paling kuat: seorang wanita yang berumur lebih 60 tahun menghadapi kira-kira 8–10 kali ganda risiko kanser payudara wanita di bawah umur 40 tahun, mencerminkan pengumpulan kerosakan selular dari semasa ke semasa. Pendedahan hormon meningkatkan risiko dengan ketara: terapi penggantian hormon gabungan meningkatkan risiko sebanyak 1.2–1.8×, rangsangan estrogen yang berpanjangan daripada menarche awal atau menopaus lewat menambahkan lagi risiko, dan sebaliknya, kehamilan pertama awal dan penyusuan adalah perlindungan yang sederhana. Pengambilan alkohol, obesiti selepas menopaus, ketumpatan payudara mamografi tinggi (~2× risiko), penyinaran dada (2–4× risiko), dan gaya hidup yang tidak aktif, masing-masing meningkatkan risiko secara bebas.

Secara kritis, kecenderungan genetik dan faktor persekitaran tidak bertindak secara berasingan – ia berinteraksi, bermakna pembawa varian gen berisiko sederhana boleh meningkatkan risiko seumur hidup mereka dengan ketara melalui faktor gaya hidup yang boleh diubah suai.

Ujian genetik: Siapa yang perlu diuji?

Kaunseling dan ujian genetik disyorkan untuk individu yang mempunyai:

• Kanser payudara didiagnosis pada umur ≤50
• Kanser payudara tiga kali ganda negatif pada sebarang umur
• Dua kanser payudara primer (dua hala atau dua tumor primer berasingan)
• Kanser payudara lelaki
• Kanser ovari, kanser tiub fallopio, atau kanser peritoneal primer pada sebarang umur
• Saudara darjah pertama atau darjah kedua dengan BRCA1/2 atau varian patogen lain yang diketahui
• Keturunan Yahudi Ashkenazi + sebarang kanser payudara, kanser ovari atau kanser pankreas dalam diri atau saudara
• Tiga atau lebih saudara terdekat yang menghidap kanser payudara dan/atau kanser yang berkaitan.

Jenis-jenis ujian

Apakah maksud keputusan ujian?

Pembawa mutasi berisiko tinggi biasanya diuruskan terlebih dahulu dengan pengawasan yang dipertingkatkan, termasuk MRI biasa, mamografi dan pemantauan kanser ovari bermula pada awal dewasa.

Pengurangan risiko bukan pembedahan boleh dilakukan melalui ubat-ubatan, dengan tamoxifen mengurangkan risiko kanser payudara dalam wanita pramenopaus dan perencat aromatase memberikan pengurangan yang lebih besar dalam wanita menopause.

Pembedahan prophylactic menawarkan perlindungan yang paling ketara, dengan mastektomi mengurangkan risiko kanser payudara sehingga 95% dan pembuangan ovari dan tiub fallopio mengurangkan kedua-dua risiko kanser ovari dan payudara.

Pilihan strategi bergantung pada risiko individu, rancangan hidup, dan pilihan peribadi, dan harus dibuat dengan pasukan perubatan pelbagai disiplin.

Ringkasan

Kanser payudara adalah genetik dalam erti kata yang luas – semua kes akhirnya didorong oleh mutasi dalam gen yang mengawal pertumbuhan sel dan pembaikan DNA. Tetapi hanya kira-kira 5-10% daripada jumlah kes adalah keturunan, bermakna penyakit ini disebabkan oleh mutasi germanium yang diwarisi seperti mutasi dalam gen BRCA1, BRCA2, PALB2 atau CHEK2. Baki 90–95% timbul daripada mutasi somatik yang terkumpul sepanjang hayat di bawah pengaruh umur, hormon dan gaya hidup. Malah melangkaui gen tunggal berisiko tinggi, beratus-ratus varian genetik penembusan rendah biasa menyumbang secara kumulatif kepada risiko individu.

Bagi individu yang mempunyai sejarah peribadi atau keluarga yang tidak senonoh, ujian genetik boleh mengenal pasti mutasi yang boleh diambil tindakan dan membuka kunci pelbagai strategi pengurangan risiko, daripada pengawasan yang dipertingkatkan dan kemopencegahan kepada pembedahan yang mengurangkan risiko, yang boleh mengubah hasil secara dramatik. Akhirnya, risiko kanser payudara dibentuk oleh interaksi genetik yang diwarisi, mutasi yang diperoleh, dan faktor persekitaran.

Dokumen rujukan

1. Kuchenbaecker KB et al. (2017). Risiko kanser payudara, ovari dan kontralateral untuk pembawa mutasi BRCA1 dan BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
2. Antoniou A et al. (2003). Purata risiko kanser payudara dan ovari yang dikaitkan dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2 dikesan dalam siri kes tidak dipilih untuk sejarah keluarga. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
3. Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Kepentingan mutasi gen BRCA1 dan BRCA2 dalam perkembangan kanser payudara. Jurnal Perubatan Republik Islam Iran, 30:369.
4. Slavin TP et al. (2017). Peranan gen risiko kanser keturunan dalam kajian berasaskan populasi kanser payudara. Onkologi Ketepatan JCO.
5. Michailidou K et al. (2017). Analisis persatuan mengenal pasti 65 lokus risiko kanser payudara baharu. Alam, 551:92–94.
6. Persatuan Kanser Amerika. (2024). Fakta & Angka Kanser Payudara 2024. Atlanta: ACS.
7. Pangkalan Data SEER Institut Kanser Negara. (2023). Fakta Statistik Kanser: Kanser Payudara Wanita.
8. Pertubuhan Kesihatan Dunia. (2022). Lembaran fakta kanser payudara.
9. Garis Panduan Amalan Klinikal NCCN dalam Onkologi. (2024). Penilaian Risiko Tinggi Genetik/Keluarga: Payudara, Ovari dan Pankreas. Versi 3.2024.
10. Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Kajian Fasa II Olaparib untuk Kanser Payudara Metastatik dan Mutasi dalam Gen Berkaitan Semula Homolog. Jurnal Onkologi Klinikal, 38(36):4274–4282.