Safinamide Ubat Anti-Parkinson Baharu

Pada Mac 2017, FDA meluluskan safinamide (Xadago) untuk kegunaan klinikal di Amerika Syarikat. Safinamide ialah ubat baharu pertama yang diluluskan oleh FDA untuk merawat penyakit Parkinson dalam tempoh lebih 10 tahun. Ia adalah satu bentuk tambahan, atau rawatan tambahan, yang digunakan dalam kombinasi dengan levodopa.

Penyakit Parkinson Diterangkan

Penyakit Parkinson ialah gangguan pergerakan yang beransur-ansur berkembang dan biasanya bermula pada usia sekitar 60 tahun. Gejala termasuk menggeletar, kekakuan, pergerakan perlahan dan keseimbangan yang lemah. Penyakit ini akhirnya mengakibatkan kesukaran berjalan, bercakap, dan aktiviti rutin harian yang lain. Di Amerika Syarikat, kira-kira 50,000 orang didiagnosis dengan penyakit Parkinson setiap tahun.“”

Walaupun tiada ubat untuk penyakit Parkinson, terdapat rawatan yang membantu pengurusan gejala, termasuk yang berikut:

• levodopa
• agonis dopamin (cth, apomorphine, bromocriptine, ropinirole, dan pramipexole)
• perencat monoamine oxidase atau perencat MAO-B (cth, selegeline dan rasagaline)
• perencat catechol-O-methyl-transferase (COMT) (cth, entacapone dan tolcapone)
• amantadine
• ubat antikolinergik, seperti Artane dan Cogentin (biasanya diberikan kepada orang yang lebih muda di mana gegaran adalah gejala utama)

Malangnya, tiada rawatan yang melambatkan atau menghentikan perkembangan penyakit Parkinson.

Levodopa ialah ubat yang paling mujarab dan terkenal yang digunakan untuk merawat penyakit Parkinson; namun, kesannya cenderung hilang dari semasa ke semasa dan boleh membawa kepada kesan sampingan negatif termasuk diskinesia.

Dadah termasuk perencat COMT, agonis dopamin dan rawatan bukan dopaminergik—seperti rawatan antikolinergik dan amantadine—boleh digunakan sebagai alternatif kepada levodopa, sebagai tambahan kepada levodopa, atau digabungkan dengan satu sama lain.

Pada orang yang menghidap penyakit Parkinson lanjutan, apabila ubat gagal, rangsangan otak dalam (pembedahan otak) boleh dipertimbangkan untuk membantu mengurangkan gejala.

Biasanya, ubat-ubatan dikhaskan untuk orang yang simptomnya telah menjadi cukup teruk untuk mengganggu aktiviti kehidupan seharian. Levodopa biasanya merupakan ubat pilihan pada orang yang berumur 65 tahun dan lebih tua yang gaya hidup mereka terjejas dengan serius. Orang yang berumur di bawah 65 tahun boleh dirawat dengan agonis dopamin.

Dadah dimulakan pada dos berkesan terendah dan rawatan biasanya ditangguhkan selama mungkin. Walau bagaimanapun, penyelidikan yang menyokong prinsip panduan “bermula rendah dan perlahan” dengan dos levodopa adalah bercampur-campur. Menurut pengarang Peter Jenner:

“Pengenalan L-Dopa [levodopa] pada mereka yang mempunyai tempoh penyakit yang lebih lama atau dalam dos yang tinggi boleh mengakibatkan tempoh yang singkat kesan baik sebelum komplikasi motor muncul. Baru-baru ini, mengekalkan dos L-dopa di bawah 400 mg sehari pada awal PD ditunjukkan dapat mengurangkan risiko induksi dyskinesia.”

Walau bagaimanapun, Jenner terus mengambil perhatian perkara berikut:

“Penggunaan awal L-dopa juga ditunjukkan sebagai rawatan paling berkesan untuk gejala motor dan tidak menjejaskan risiko jangka panjang dyskinesia.”

Sesungguhnya, bukti yang bercanggah itu menggariskan betapa sedikitnya pengetahuan kita tentang patologi dan rawatan penyakit Parkinson.

Bagaimanakah ia berfungsi?

Pada penghidap penyakit Parkinson, otak tidak menghasilkan cukup neurotransmitter yang dipanggil dopamin. Sel-sel yang menghasilkan dopamin sama ada mati atau menjadi terjejas. Dopamin diperlukan untuk kawalan motor dan pergerakan yang betul.

Khususnya, dopamin menghantar isyarat dalam otak yang terlibat dalam pergerakan lancar dan bertujuan seperti makan, menulis dan menaip. Seperti selegeline dan rasagaline, safinamide ialah sejenis perencat MAO-B, yang menghalang pemecahan dopamin dan dengan itu meningkatkan tahapnya di dalam otak.

Nota, safinamide juga memodulasi pelepasan glutamat; walau bagaimanapun, kesan khusus tindakan ini terhadap tindakan terapeutik ubat tidak diketahui.

Tidak seperti perencat MAO-B lain, yang boleh ditetapkan secara bersendirian untuk mereka yang menghidap penyakit Parkinson peringkat awal, safinamide bertujuan untuk digunakan bersama-sama dengan jenis ubat antiparkinson lain untuk penyakit peringkat kemudian, terutamanya levodopa serta agonis dopamin. .

Apabila orang mula-mula memulakan rawatan untuk gejala Parkinson, ubat-ubatan cenderung berfungsi dengan baik dan gejala dikawal sepanjang hari. Walau bagaimanapun, antara lima dan 10 tahun, keberkesanan ubat Parkinson konvensional berkurangan pada ramai orang, dan kawalan simptom menjadi lebih sukar untuk dikurangkan.

Khususnya, pada orang yang menghidap penyakit Parkinson peringkat pertengahan hingga akhir, turun naik motor atau pergerakan otot yang tidak disengajakan (diskinesia dan pembekuan) mula timbul.

Dyskinesia paling ketara pada orang yang mengambil levodopa dan merupakan kesan buruk rawatan dadah. Manifestasi dyskinesia memberi petanda buruk berkenaan dengan prognosis dan sebaiknya ditangguhkan selama mungkin. Tambahan pula, gejala bukan motor, seperti demensia, kemurungan, dan halusinasi, yang sedikit terjejas jika sama sekali oleh ubat dopaminergik, juga menjadi masalah.

Pesakit yang mengalami dekompensasi selepas rawatan yang mencukupi yang telah berlangsung beberapa lama adalah sukar untuk dirawat dengan cara yang mengekalkan mobiliti dan kualiti hidup.

Dalam erti kata lain, sebaik sahaja levodopa berhenti berfungsi juga, sebahagiannya kerana kita tidak memahami patologi dekompensasi ini, sukar untuk membawa orang kembali ke garis dasar yang stabil dan kualiti hidup yang dialami lebih awal semasa penyakit apabila levodopa dan agen dopaminergik lain sedang bekerja.

Selain itu, walaupun masalah motor dikekang, isu bukan motor seperti gangguan mood, gangguan tidur dan demensia menjadi menyusahkan mereka yang menghidap penyakit Parkinson peringkat akhir.

Malangnya, kita tidak dapat meramalkan orang yang menghidap penyakit Parkinson peringkat akhir yang akan mengalami turun naik dan komplikasi motor. Secara keseluruhan, tempoh penyakit, peringkat penyakit, tempoh rawatan dengan levodopa, dos levodopa, jantina dan berat badan semuanya dipercayai memainkan peranan dalam dekompensasi akhirnya.

Pada Masa dan Masa Luar

“MASA TEPAT” merujuk kepada tempoh apabila ubat-ubatan berfungsi dengan secukupnya dan gejala penyakit Parkinson dikawal.

“Masa OFF” merujuk kepada tempoh apabila ubat hilang dan gejala Parkinson, seperti gegaran, ketegaran dan kesukaran berjalan muncul semula.

Penambahan safinamide kepada rejimen ubat bagi orang yang menghidap penyakit Parkinson lanjutan yang mengambil levodopa meningkatkan jumlah masa ON dan mengurangkan masa OFF.

Ujian Klinikal Safinamide

Keputusan daripada dua ujian klinikal rawak telah menjelaskan potensi manfaat penggunaan safinamide di kalangan orang yang mempunyai penyakit Parkinson yang lebih maju. Peserta ini telah didiagnosis dengan penyakit Parkinson sama ada dalam tempoh tiga atau lima tahun.

Percubaan klinikal pertama menilai 669 peserta dengan turun naik motor.“Peserta ini sama ada menerima safinamide sebagai tambahan kepada ubat antiparkinson mereka yang lain atau plasebo (tiada safinamide) dan ubat antiparkinson mereka yang lain.

Purata masa ON untuk peserta adalah antara 9.3 dan 9.5 jam. Selepas enam bulan ujian, masa ON meningkat dalam kedua-dua set pesakit; walau bagaimanapun, masa ON adalah kira-kira 30 minit lebih lama bagi mereka yang mengambil safinamide.

Selepas dua tahun rawatan, purata masa ON kekal kira-kira sama pada mereka yang mengambil safinamide tetapi menurun pada mereka yang mengambil plasebo. Oleh itu, selepas dua tahun secara purata, peserta yang mengambil safinamide bersama levodopa serta ubat antiparkinson lain mengalami kira-kira satu jam lagi rawatan berkesan untuk gejala penyakit Parkinson.

Daripada makluman, safinamide mengurangkan masa OFF kira-kira 35 minit. Ingat bahawa masa OFF merujuk kepada tempoh apabila ubat antiparkinson hilang, dan gejala seperti gegaran sekali lagi menjadi lebih teruk.

Selain memanjangkan masa ON dan memendekkan masa OFF, safinamide juga meningkatkan pergerakan (skor motor) bagi mereka yang mengambilnya. Tambahan pula, pada dos yang lebih tinggi, safinamide juga membantu dengan aktiviti kehidupan harian dan kualiti hidup.

Begitu juga hasil daripada percubaan kedua, yang melibatkan 549 peserta, mencadangkan peningkatan masa ON kira-kira satu jam pada mereka yang mengambil safinamide berbanding mereka yang mengambil plasebo serta pengurangan masa OFF. Selain itu, peningkatan dalam fungsi dan skor kualiti hidup juga diperhatikan.“”

Kesan Sampingan Negatif Safinamide

Kerana kesan sampingan negatif, 3.7 peratus peserta yang mengambil safinamide terkeluar daripada ujian klinikal berbanding 2.4 peratus daripada mereka yang mengambil plasebo.“”

Kesan buruk yang biasa diperhatikan semasa ujian klinikal ini termasuk yang berikut:

• gerakan tersentak atau berpecah-belah (iaitu, diskinesia)
• jatuh
• loya
• insomnia

Daripada simptom ini, dyskinesia adalah kira-kira dua kali lebih biasa pada orang yang mengambil safinamide berbanding mereka yang tidak mengambilnya (iaitu, mereka yang mengambil plasebo).

Kesan buruk yang kurang biasa tetapi lebih serius termasuk yang berikut:

• tekanan darah tinggi yang semakin teruk
• halusinasi visual dan tingkah laku psikotik
• tertidur di siang hari
• sindrom serotonin (apabila digunakan dengan perencat MAO, antidepresan, dan opioid)
• masalah dengan kawalan impuls atau tingkah laku kompulsif (fikir OCD)
• demam dan kekeliruan
• masalah retina

Berikut adalah beberapa ubat yang anda tidak boleh ambil jika anda juga mengambil safinamide:

• antidepresan tertentu (perencat pengambilan semula serotonin-norepinephrine, trisiklik dan tetrasiklik)
• siklobenzaprine
• dextromorphan (terdapat dalam ubat batuk tertentu)
• opioid
• Wort St. John

Walaupun orang yang mengalami masalah buah pinggang boleh mengambil safinamide, mereka yang mengalami masalah hati yang teruk tidak boleh mengambil ubat tersebut.

Pokoknya

Safinamide paling berguna bagi mereka yang menghidap penyakit Parkinson peringkat pertengahan hingga akhir yang mengalami turun naik motor (iaitu, diskinesia) dan penurunan dalam keberkesanan ubat mereka (iaitu, masa OFF). Safinamide boleh menjadi terapi tambahan yang lebih baik kepada rawatan primer dengan levodopa daripada rawatan tambahan lain, termasuk perencat MAO-B lain serta perencat COMT. Safinamide juga boleh digunakan dalam kombinasi dengan levodopa dan ubat antiparkinson lain. Safinamide tidak digunakan secara bersendirian.

Kesan sampingan negatif safinamide yang paling biasa ialah dyskenesia atau peningkatan dalam pergerakan tidak disengajakan. Orang yang mengalami masalah hati yang teruk atau mereka yang mengambil antidepresan tertentu atau ubat lain tidak boleh mengambil safinamide.