Aprocitentan adalah ubat yang dibangunkan untuk merawat hipertensi tahan – keadaan di mana tekanan darah tetap tinggi walaupun menggunakan pelbagai ubat antihipertensi. Aprocitentan tergolong dalam kelas ubat yang dikenali sebagai antagonis reseptor endothelin. Untuk memahami bagaimana ubat aprocitentan berfungsi, kita perlu melihat peranan endothelin dalam peraturan tekanan darah dan bagaimana ubat ini mengganggu kesan endothelin.
Ubat Aprocitentan dijual di bawah jenama Jeraygo di Eropah, dan di bawah jenama Tryvio di Amerika Syarikat.
Apa itu endothelin?
Endothelin adalah peptida (molekul seperti protein kecil) yang dihasilkan terutamanya oleh sel endothelial. Sel -sel ini menyusun bahagian dalam saluran darah. Endothelin adalah salah satu vasoconstrictors yang paling kuat dalam tubuh manusia, yang bermaksud ia menyebabkan saluran darah sempit, sehingga meningkatkan tekanan darah.
Terdapat tiga isoforms endothelin yang diketahui:
- ET-1 (endothelin-1)
- ET-2
- ET-3
Di antara isoforms ini, ET-1 adalah isoform yang paling penting dalam peraturan nada vaskular dan tekanan darah pada manusia.
ET-1 memberi kesannya dengan mengikat kepada dua jenis reseptor pada pelbagai sel:
- Reseptor jenis A endothelin (ETA)
- Reseptor jenis B endothelin (ETB)
Peranan reseptor ETA dan ETB
Reseptor ini terletak di sel yang berbeza dan menentang peranan:
Reseptor ETA
- Reseptor ETA didapati kebanyakannya pada sel -sel otot licin vaskular.
- Apabila diaktifkan oleh ET-1, reseptor ETA menyebabkan vasoconstriction, yang meningkatkan tekanan darah.
- Reseptor ETA juga menggalakkan percambahan sel dan keradangan.
Reseptor ETB
- Reseptor ETB didapati di kedua -dua sel endothelial dan sel -sel otot licin.
- Pada sel-sel endothelial, pengaktifan ETB membawa kepada vasodilasi (melalui pelepasan nitrik oksida dan pelepasan prostacyclin) dan pelepasan ET-1 dari peredaran.
- Pada sel -sel otot licin, pengaktifan ETB boleh menyumbang kepada vasoconstriction, walaupun lebih rendah daripada ETA.
Oleh itu, pengaktifan ETA terutamanya berbahaya dalam hipertensi, sementara reseptor ETB mempunyai peranan yang bermanfaat dan berbahaya. Reseptor ETB sering mempunyai peranan perlindungan kerana fungsi pelepasan vasodilatory dan ET-1 mereka.
Bagaimana ubat aprocitentan berfungsi
Ubat aprocitentan adalah antagonis reseptor endothelin dua, yang bermaksud ia menghalang kedua -dua reseptor ETA dan ETB. Walau bagaimanapun, ubat ini mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk reseptor ETA daripada reseptor ETB. Kesan selektif ini membantu mengurangkan tekanan darah melalui mekanisme berikut:
1. Penghambatan vasoconstriction
Dengan menyekat reseptor ETA pada sel-sel otot licin, aprocitentan menghalang ET-1 daripada menyebabkan vasoconstriction. Kesan ini membawa kepada kelonggaran saluran darah, mengurangkan rintangan vaskular dan menurunkan tekanan darah.
2. Modulasi aktiviti reseptor ETB
Aprocitentan juga menghalang reseptor ETB, tetapi pada tahap yang lebih rendah. Kesan ini menghalang baki ET-1 daripada mengikat kepada reseptor ETB pada sel-sel otot licin, seterusnya mengurangkan vasoconstriction.
Walau bagaimanapun, sekatan ETB separa boleh mengurangkan kesan yang bermanfaat seperti vasodilasi nitrik oksida dan pelepasan ET-1. Manfaat klinikal keseluruhan aprocitentan menunjukkan bahawa kesan bersih masih nikmat pengurangan tekanan darah, terutama pada pesakit dengan aktiviti endothelin yang berlebihan.
3. Kesan anti-proliferatif dan anti-radang
Dengan menyekat kedua -dua jenis reseptor, aprocitentan dapat mengurangkan percambahan sel -sel otot licin vaskular dan keradangan vaskular. Kedua-dua proses ini melibatkan perkembangan jangka panjang hipertensi dan penyakit vaskular.
Farmakokinetik dan tempoh tindakan
Ubat aprocitentan mempunyai separuh hayat yang panjang (~ 44 jam), yang membolehkan dos sekali sehari. Ini bermanfaat untuk mengekalkan tahap plasma yang stabil dan kawalan tekanan darah yang konsisten sepanjang siang dan malam.
Ubat ini terutama dimetabolisme oleh glucuronidation (tidak banyak bergantung kepada enzim CYP), yang mengurangkan risiko interaksi dadah dadah. Interaksi dadah adalah kebimbangan utama pada pesakit dengan hipertensi tahan, yang sudah mengambil banyak ubat.
Keberkesanan dalam merawat hipertensi tahan
Dalam percubaan, aprocitentan mengurangkan tekanan darah dengan ketara pada pesakit dengan hipertensi tahan apabila ia ditambah kepada terapi standard. Ini menunjukkan mekanisme tindakan ubat ini adalah pelengkap kepada antihipertensi lain, seperti inhibitor enzim penukar angiotensin, penyekat saluran kalsium, dan diuretik.
Keselamatan dan toleransi ubat aprocitentan
Kesan buruk utama yang diperhatikan adalah pengekalan cecair, kesan yang diketahui oleh antagonis reseptor endothelin. Kesan sampingan ini mungkin berlaku disebabkan oleh sekatan reseptor ETB di buah pinggang, yang mengurangkan natriuresis (perkumuhan natrium). Dalam amalan klinikal, kesan sampingan ini sering diuruskan dengan menyesuaikan diuretik.
Ringkasan
Ubat aprocitentan adalah antagonis reseptor endothelin dua yang berfungsi dengan menyekat reseptor ETA dan ETB, dengan itu mengatasi kesan endothelin-1. Endothelin-1 adalah vasoconstrictor yang kuat. Mekanisme tindakan ubat aprocitentan termasuk:
- Mengurangkan vasoconstriction dengan menyekat reseptor ETA
- Tekanan darah yang lebih tinggi dengan menghalang reseptor ETB sebahagiannya
- Mengurangkan pembentukan semula vaskular dan keradangan
- Menawarkan tindakan yang berterusan dengan dos sekali sehari
Mekanisme ini menjadikan aprocitentan sebagai ubat tambahan yang menjanjikan untuk merawat hipertensi tahan, terutamanya pada pesakit dengan aktiviti endothelin yang tinggi. Walau bagaimanapun, pengekalan cecair adalah kesan sampingan utama untuk dipertimbangkan dan berhati -hati.
