Mutasi membantu coronavirus mengelakkan antibodi

Walaupun virus COVID-19 adalah evolver yang agak lambat, beberapa mutasi baru-baru ini memberi kesan yang signifikan. Beberapa mutasi ini terdapat dalam domain pengikat reseptor dalam protein lonjakan virus – bahagian yang membolehkan virus mengikat sel manusia. Pasukan penyelidik antarabangsa telah mengkaji salah satu mutasi, dan mendapati bahawa dalam ujian makmal, virus ini membolehkan virus mengelak dari bahagian sistem kekebalan tubuh sambil mengekalkan penyakit berjangkit yang terdahulu. Sementara itu, tidak ada bukti bahwa mutasi tersebut memungkinkan virus untuk benar-benar melepaskan diri dari kawalan oleh sistem kekebalan tubuh. Walau bagaimanapun, ini bermaksud terapi masa depan perlu mengambil kira kemungkinan peningkatan daya tahan.

Pasukan penyelidik antarabangsa telah mencirikan kesan dan mekanisme molekul perubahan asid amino dalam protein SARS-CoV-2 Spike N439K. Virus dengan mutasi ini biasa dan cepat merebak di seluruh dunia. Versi kajian rakan sebaya muncul pada 28 Januari dalam jurnal Sel.

Penyiasat mendapati bahawa virus yang membawa mutasi ini mirip dengan virus jenis liar kerana virulensinya dan kemampuannya menyebar tetapi dapat mengikat pada reseptor enzim 2 penukar angiotensin manusia (ACE2) dengan lebih kuat. Yang penting, para penyelidik menunjukkan bahawa mutasi ini memberikan ketahanan terhadap antibodi serum beberapa individu dan terhadap banyak antibodi monoklonal yang meneutralkan, termasuk yang merupakan sebahagian daripada rawatan yang dibenarkan untuk penggunaan kecemasan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS.

“Ini bermaksud bahawa virus mempunyai banyak cara untuk mengubah domain imunodominant untuk menghindari kekebalan sambil mengekalkan kemampuan untuk menjangkiti dan menyebabkan penyakit,” kata pengarang kanan Gyorgy Snell, Pengarah Kanan Biologi Struktur di Bioteknologi Vir. “Penemuan penting dari makalah ini adalah sejauh mana kebolehubahan yang terdapat pada motif pengikat reseptor imunodominant (RBM) pada protein lonjakan.”

Walaupun varian UK yang baru muncul, B.1.1.7, dan varian Afrika Selatan, B.1.351, telah mendapat perhatian lebih banyak hingga kini, mutasi N439K adalah yang kedua paling umum dalam domain pengikat reseptor (RBD). Mutasi N439K pertama kali dikesan di Scotland pada bulan Mac 2020 dan sejak itu, garis keturunan kedua (B.1.258) telah muncul secara bebas di negara-negara Eropah yang lain, yang pada Januari 2021, dikesan di lebih dari 30 negara di seluruh dunia.

Kajian Sel juga melaporkan struktur kristal sinar-X RBD N439K. “Analisis struktur kami menunjukkan bahawa mutasi baru ini memperkenalkan interaksi tambahan antara virus dan reseptor ACE2,” kata Snell. “Perubahan asid amino tunggal (asparagine menjadi lisin) memungkinkan pembentukan titik hubungan baru dengan reseptor ACE2, sejajar dengan peningkatan hubungan pengikat dua kali lipat yang diukur. Oleh itu, mutasi ini meningkatkan interaksi dengan reseptor virus ACE2 dan menghindari imuniti yang dimediasi oleh antibodi. “

Setelah para penyelidik menentukan bahawa mutasi N439K tidak mengubah replikasi virus, mereka mengkaji sama ada ia membenarkan penghindaran imuniti yang dimediasi oleh antibodi dengan menganalisis pengikatan lebih daripada 440 sampel sera poliklonal dan lebih daripada 140 antibodi monoklonal dari pesakit yang pulih. Mereka mendapati bahawa pengikatan sebilangan besar antibodi monoklonal dan sampel serum dikurangkan dengan ketara oleh N439K. Yang penting, mutasi N439K membolehkan pseudovirus menentang peneutralan oleh antibodi monoklonal yang telah disetujui oleh FDA untuk penggunaan kecemasan sebagai sebahagian daripada koktel dua antibodi. Salah satu cara mengatasi masalah ini, kata para penyelidik, adalah penggunaan antibodi yang menargetkan laman web yang sangat terpelihara di RBD. “Virus ini berkembang di berbagai bidang untuk mencoba menghindari tindak balas antibodi,” kata Snell.

Dia menyatakan bahawa salah satu cabaran dalam mempelajari varian SARS-CoV-2 adalah jumlah penjujukan yang terhad yang sedang dilakukan secara keseluruhan: lebih daripada 90 juta kes COVID-19 telah direkodkan dan hanya sekitar 350.000 varian virus yang telah disusun. “Itu hanya 0.4% – tepat di puncak gunung es,” katanya. “Ini menggarisbawahi perlunya pengawasan yang luas, pemahaman terperinci mengenai mekanisme molekul mutasi, dan untuk pengembangan terapi dengan penghalang tinggi terhadap daya tahan terhadap varian yang beredar hari ini dan yang akan muncul di masa depan.”

###

Kajian ini dilakukan dengan kerjasama Profesor Emma Thomson, David Robertson, dan pasukan mereka di MRC-University of Glasgow Center for Virus Research, dengan sumbangan dari beberapa kumpulan penyelidikan tambahan dan COG-UK Consortium.