Perencat PD-1 dan PD-L1

Apakah perencat PD-1 dan perencat PD-L1?

Inhibitor PD-1 dan inhibitor PD-L1 adalah sekumpulan ubat antikanker inhibitor checkpoint yang menyekat aktiviti protein pemeriksaan imun PD-1 dan PDL1 yang terdapat di permukaan sel. Inhibitor pusat pemeriksaan imun muncul sebagai rawatan garis depan untuk beberapa jenis barah.

Inhibitor PD-1 dan PD-L1 bertindak untuk menghalang perkaitan antara ligan kematian 1 yang diprogramkan (PD-L1) dengan reseptornya, protein kematian sel 1 yang diprogramkan (PD-1). Interaksi protein permukaan sel ini terlibat dalam penindasan sistem imun dan berlaku berikutan jangkitan untuk membatasi pembunuhan sel-sel inang penonton dan mencegah penyakit autoimun. Pusat pemeriksaan imun ini juga aktif dalam kehamilan, mengikuti allograft tisu, dan dalam pelbagai jenis barah.

Sejarah

Konsep menyekat PD-1 dan PD-L1 untuk rawatan barah pertama kali diterbitkan pada tahun 2001. Syarikat farmaseutikal mula berusaha mengembangkan ubat untuk menyekat molekul ini, dan percubaan klinikal pertama dilancarkan pada tahun 2006, menilai nivolumab. Sehingga 2017, lebih daripada 500 ujian klinikal yang melibatkan perencat PD-1 dan PD-L1 telah dilakukan di lebih daripada 20,000 pesakit. Pada akhir tahun 2017, perencat PD-1 / PD-L1 telah diluluskan untuk rawatan sembilan bentuk barah.

Imunoterapi barah

Dalam keadaan penyakit barah, interaksi PD-L1 pada sel-sel tumor dengan PD-1 pada sel-T mengurangkan isyarat fungsi sel-T untuk mencegah sistem imun menyerang sel-sel tumor. Penggunaan perencat yang menyekat interaksi PD-L1 dengan reseptor PD-1 dapat mencegah barah menghindari sistem kekebalan tubuh dengan cara ini. Beberapa perencat PD-1 dan PD-L1 diuji di klinik untuk digunakan dalam melanoma lanjut, barah paru-paru sel kecil, karsinoma sel ginjal, barah pundi kencing dan limfoma Hodgkin, antara jenis kanser lain.

Imunoterapi dengan perencat pusat pemeriksaan imun ini nampaknya mengecilkan tumor pada bilangan pesakit yang lebih tinggi di pelbagai jenis tumor dan dikaitkan dengan tahap ketoksikan yang lebih rendah daripada imunoterapi lain, dengan tindak balas yang tahan lama. Walau bagaimanapun, de-novo dan ketahanan yang diperoleh masih dapat dilihat pada sebilangan besar pesakit. Oleh itu, perencat PD-L1 dianggap sebagai kategori ubat yang paling menjanjikan untuk pelbagai jenis barah.

Tidak semua pesakit bertindak balas terhadap perencat PD-1 / PD-L1. FDA telah meluluskan beberapa ujian untuk mengukur tahap PD-L1 yang dinyatakan oleh sel-sel tumor, untuk meramalkan kemungkinan tindak balas terhadap perencat. Tahap PD-L1 didapati sangat meramalkan tindak balas. Beban mutasi yang lebih tinggi juga merupakan ramalan tindak balas terhadap agen anti-PD-1 / PD-L1.

Inhibitor PD-1 dan PD-L1 berkait rapat dengan perencat CTLA4 (protein yang berkaitan dengan sitotoksik T-limfosit 4), seperti ipilimumab. PD-1 dan CTLA-4 keduanya dinyatakan pada sel T yang diaktifkan, tetapi pada fasa tindak balas imun yang berbeza.

Ujian klinikal semasa menilai ubat anti-PD-1 dan PD-L1 dalam kombinasi dengan ubat imunoterapi lain yang menyekat LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27, dan ICOS.

Terapi

PD-1

Pembrolizumab (sebelumnya MK-3475 atau lambrolizumab, Keytruda) dikembangkan oleh Merck, dan pertama kali diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah pada tahun 2014 untuk rawatan melanoma. Ia kemudian diluluskan untuk kanser paru-paru sel metastatik dan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Pada tahun 2017, ia menjadi ubat imunoterapi pertama yang disetujui untuk digunakan berdasarkan mutasi genetik tumor dan bukannya lokasi tumor. Telah ditunjukkan, bahawa pesakit dengan beban mutasi non-sinonim yang lebih tinggi pada tumor mereka bertindak balas dengan lebih baik terhadap rawatan tersebut. Kedua-dua kadar tindak balas objektif dan kelangsungan hidup tanpa kemajuan terbukti lebih tinggi daripada pada pesakit dengan beban mutasi bukan sinonim yang rendah.

Nivolumab (Opdivo) dikembangkan oleh Bristol-Myers Squibb, dan pertama kali diluluskan oleh FDA pada tahun 2014 untuk rawatan melanoma. Ia kemudian diluluskan untuk barah paru-paru sel skuamosa, karsinoma sel ginjal, dan limfoma Hodgkin.

Cemiplimab (Libtayo) dikembangkan oleh Regeneron Pharmaceuticals, dan pertama kali diluluskan oleh FDA pada tahun 2018 untuk rawatan karsinoma sel skuamosa kulit (CSCC) atau CSCC maju tempatan yang bukan calon untuk pembedahan kuratif atau radiasi kuratif.

Percubaan

Pada masa ini, banyak perencat PD-1 sedang dalam pembangunan:

• JTX-4014 oleh Jounce Therapeutics Pada tahun 2020 memasuki percubaan Tahap I
• Spartalizumab (PDR001) adalah perencat PD-1 yang dikembangkan oleh Novartis untuk merawat tumor pepejal dan limfoma, yang pada 2018 telah memasuki percubaan Tahap III.
• Camrelizumab (SHR1210) adalah antibodi monoklonal anti-PD-1 yang diperkenalkan oleh Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. yang baru-baru ini mendapat persetujuan bersyarat di China untuk rawatan limfoma Hodgkin klasik yang kambuh atau refraktori.
• Sintilimab (IBI308), antibodi anti-PD-1 manusia yang dikembangkan oleh Innovent dan Eli Lilly untuk pesakit dengan barah paru-paru sel kecil (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) adalah antibodi monoklonal IgG4 anti-PD-1 yang berperikemanusiaan dalam ujian klinikal Tahap 3 dan Tahap 2 yang penting dalam tumor pepejal dan kanser hematologi.
• Toripalimab (JS 001) adalah antibodi monoklonal IgG4 yang berperikemanusiaan terhadap PD-1 di bawah penyelidikan klinikal.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) adalah antibodi monoklonal manusiawi terhadap PD-1 yang disiasat oleh GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) adalah antibodi monoklonal IgG4 manusiawi yang dikembangkan oleh Incyte dan MacroGenics.
• AMP-224 oleh AstraZeneca / MedImmune dan GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) oleh AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) adalah antibodi IgG1 (imunoglobulin 1) yang sepenuhnya manusiawi yang dikembangkan oleh Roche Genentech. Pada tahun 2016, FDA meluluskan atezolizumab untuk karsinoma urothelial dan kanser paru-paru sel kecil.

Avelumab (Bavencio) adalah antibodi IgG1 manusia sepenuhnya yang dikembangkan oleh Merck Serono dan Pfizer. Avelumab adalah FDA yang diluluskan untuk rawatan karsinoma sel merkel metastatik. Ia gagal ujian klinikal fasa III untuk barah gastrik.

Durvalumab (Imfinzi) adalah antibodi IgG1 manusia sepenuhnya yang dikembangkan oleh AstraZeneca. Durvalumab adalah FDA yang diluluskan untuk rawatan karsinoma urothelial dan barah paru-paru sel kecil yang tidak dapat disembuhkan setelah kemoradiasi.

Percubaan

Sekurang-kurangnya dua perencat PD-L1 berada dalam fasa pengembangan eksperimen.

• KN035 adalah satu-satunya antibodi PD-L1 dengan formulasi subkutan yang sedang dalam penilaian klinikal di AS, China, dan Jepun
• CK-301 oleh Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 adalah peptida 29-mer sebagai perencat peptik PD-1 / PD-L1 pertama yang dikembangkan oleh Aurigene dan Laboratoires Pierre Fabre yang sedang dinilai dalam percubaan klinikal, berikutan menjanjikan dalam vitro hasil.
• CA-170, ditemui oleh Aurigene / Curis sebagai antagonis PD-L1 dan VISTA, didakwa sebagai perencat molekul kecil yang kuat secara in vitro. Oleh itu, sebatian ini sedang menjalani ujian klinikal fasa I ke atas pesakit mesothelioma.
• BMS-986189 adalah peptida makrosiklik yang dijumpai oleh Bristol-Myers Squibb yang mana farmakokinetik, keselamatan dan toleransi sedang dikaji pada subjek yang sihat.

Kesan buruk

Imunoterapi sebagai kumpulan mempunyai kesan dan ketoksikan yang tidak disasarkan kepada mereka. Beberapa di antaranya termasuk pneumonitis interstisial, kolitis, hepatitis, tiroiditis, reaksi kulit, tahap platelet rendah dan sel darah putih, keradangan otak atau saraf tunjang, kejadian buruk neuromuskular termasuk myositis, sindrom Guillain-Barré, myasthenia gravis; kekurangan miokarditis dan jantung, kekurangan adrenal akut, dan nefritis. Perubahan yang berkaitan dengan buah pinggang yang paling biasa adalah nefritis interstitial akut, diikuti oleh penyakit glomerular dan kemudian kerosakan pada tubular. Mekanisme terperinci mengenai kesan buruk ini tidak dapat dijelaskan sepenuhnya; namun, mereka jelas berbeza dengan penyakit autoimun yang diketahui. Reaksi buruk yang disebabkan oleh imun biasanya dikaitkan dengan disregulasi umum sel T atau pengembangan autoantibodi, walaupun tindak balas sel T memori terhadap jangkitan virus tersembunyi mungkin juga berperanan pada beberapa pesakit dengan melanoma maju berikutan sekatan PD-1 / CTLA-4 gabungan.

Jika dibandingkan dengan agen kemoterapi standard, perencat PD-1 / PD-L1 mempunyai kejadian keletihan, neuropati deria, cirit-birit, penekanan sumsum tulang, kehilangan selera makan, mual, dan sembelit yang dilaporkan lebih rendah.