Perubahan dalam istilah adalah lebih daripada semantik
Terapi antiretroviral digunakan untuk merawat HIV dan terdiri daripada gabungan ubat-ubatan yang menyekat peringkat berbeza dalam kitaran replikasi virus. Dengan berbuat demikian, virus itu boleh ditindas ke tahap yang tidak dapat dikesan di mana ia boleh membahayakan tubuh.
Keberkesanan gabungan terapi antiretroviral pertama kali dilaporkan oleh penyelidik pada tahun 1996 di Persidangan AIDS Antarabangsa di Vancouver, yang digelar pendekatan HAART (terapi antiretroviral yang sangat aktif).
:max_bytes(150000):strip_icc()/107091581-56a8fe035f9b58b7d0f71469.jpg)
Hari ini, istilah HAART kurang digunakan dan sebahagian besarnya telah digantikan dalam kesusasteraan perubatan oleh ART yang dipermudahkan (terapi antiretroviral). Perubahan dalam istilah adalah lebih daripada sekadar semantik; ia mencerminkan anjakan dalam matlamat dan faedah terapi HIV dan selangkah dari apa yang tersirat dari sejarah HAART.
Sebelum HAART
Apabila kes pertama HIV dikenal pasti di Amerika Syarikat pada tahun 1982, saintis bergegas mencari cara untuk merawat virus yang mempunyai sedikit preseden dalam perubatan moden.
Ia akan mengambil masa lima tahun sebelum ubat antiretroviral pertama, yang dipanggil AZT (zidovudine), diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) pada Mac 1987. Ia memberi orang ramai jaminan pertama bahawa penyakit itu, yang sebahagian besarnya dianggap sebagai hukuman mati, mungkin suatu hari nanti akan dikawal.
Walaupun penemuan awal, AZT hanya menawarkan faedah sederhana, meningkatkan masa kelangsungan hidup secara purata 24 bulan.““
Perkembangan pesat rintangan dadah menyebabkan dadah semakin tidak berguna, manakala kesan toksik ubat sering menyebabkan pengguna mengalami anemia yang teruk, masalah hati, dan komplikasi lain yang tidak boleh ditoleransi.
Menjelang tahun 1988, tiga ubat lain telah diluluskan dengan cepat—Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine), dan Zerit (d4T, stavudine)—dan digunakan dalam terapi gabungan dalam usaha memanjangkan lagi jangka hayat. Dan, walaupun mereka pasti membantu, mereka terbukti lebih toksik daripada AZT dan memerlukan jadual dos yang kompleks, selalunya dengan berbilang dos yang diambil sepanjang siang dan malam.
Apa yang penyelidik mula sedar dengan cepat ialah ubat-ubatan ini—dan ubat-ubatan seterusnya seperti Viramune (nevirapine) dan Epivir (3TC, lamivudine)—gagal mencapai kawalan tahan lama kerana kesemuanya mempunyai mekanisme tindakan yang serupa dan hanya menyekat satu daripada tujuh peringkat HIV. kitaran replikasi.
Adalah dicadangkan bahawa dengan menyasarkan peringkat lain, virus akan mempunyai peluang yang jauh lebih sedikit untuk mereplikasi dan berpotensi dikawal sepenuhnya. Janji itu mula direalisasikan pada tahun 1995 dengan pengenalan kelas baru ubat antiretroviral yang dikenali sebagai perencat protease (PI).
Kemunculan HAART
Pada tahun 1995, FDA meluluskan perencat protease pertama, dipanggil Invirase (saquinavir). Tidak seperti antiretroviral lain pada masa itu, yang menyekat keupayaan virus untuk “merampas” jentera genetik sel dan mengubahnya menjadi kilang penghasil HIV, PI menyekat keupayaan virus untuk mengumpulkan salinan baru dirinya daripada protein struktur.
Pendekatan satu-dua ini terbukti menjadi titik perubahan dalam wabak yang semakin meningkat.
Dilaporkan pada persidangan 1996 di Vancouver bahawa penggunaan strategik tiga ubat dari setiap dua kelas dapat mencapai dan mengekalkan beban virus yang tidak dapat dikesan, dengan berkesan meletakkan penyakit itu ke dalam pengampunan.
Pendekatan baharu dengan pantas digelar HAART dan segera dilaksanakan sebagai standard penjagaan. Dalam tempoh tiga tahun yang singkat, kematian HIV di Amerika Syarikat dan Eropah menjunam lebih daripada 50%—kemerosotan pertama sebegitu sejak permulaan wabak itu.
Walaupun begitu, HAART jauh dari sempurna, dan purata jangka hayat, walaupun bertambah baik, masih kurang daripada populasi umum. Menjelang pergantian abad ini, seorang lelaki berusia 20 tahun yang menggunakan terapi antiretroviral berpotensi boleh hidup hingga awal 50-an.
Dalam konteks ini, “sangat berkesan” adalah menunjukkan had HAART sebagai manfaatnya.
Di luar HAART
Menjelang tahun 2000, batasan ubat antiretroviral yang tersedia menjadi semakin jelas. Walaupun keupayaan mereka untuk mencapai penindasan virus, mereka boleh menjadi sangat mencabar kepada pengguna atas beberapa sebab yang berbeza:
- Perencat protease pada masa itu dikaitkan dengan kesan metabolik yang mungkin teruk, termasuk lipodistrofi (pengagihan semula lemak badan yang kadangkala mencacatkan), rintangan insulin dan aritmia jantung.
- AZT, Zerit dan ubat lain yang diklasifikasikan sebagai perencat transkripase terbalik nukleosida (NRTI) boleh menyebabkan neuropati periferal yang teruk dan asidosis laktik yang berpotensi mengancam nyawa.
- Dadah pada masa itu kurang “memaafkan” dan tertakluk kepada perkembangan pesat rintangan dadah jika pematuhan rawatan adalah sesuatu yang kurang sempurna. Beberapa perencat transkripase terbalik bukan nukleosida (NNRTIs) seperti Viramune boleh membina rintangan dengan hanya satu mutasi virus.
- Sesetengah perencat protease, seperti Invirase, memerlukan tiga kapsul setiap 8 jam—jadual yang ramai didapati sukar untuk mengekalkannya dalam jangka panjang.
Isu-isu ini sangat bermasalah sehingga HAART secara standard ditangguhkan sehingga fungsi imun menurun di bawah ambang tertentu (iaitu, kiraan CD4 kurang daripada 350). Risiko rawatan awal pada masa itu dilihat melebihi manfaatnya.
Semua itu berubah pada tahun 2001 dengan pengenalan Viread (tenofovir disoproxil fumarate), sejenis NRTI baharu yang mempunyai kesan sampingan yang jauh lebih sedikit, boleh mengatasi rintangan yang mendalam, dan hanya memerlukan satu pil setiap hari.
Menjelang tahun 2005, dengan kadar jangka hayat meningkat dan kadar kematian menurun di seluruh dunia, penyelidik dapat menunjukkan bahawa permulaan rawatan HIV pada masa diagnosis menghalang penyakit teruk berkaitan HIV dan bukan HIV yang teruk sebanyak 61%.
Dengan rawatan universal pada diagnosis menjadi standard baharu di seluruh dunia, komuniti perubatan mula menggunakan ART untuk menerangkan pendekatan terapeutik yang kini lebih daripada sekadar “sangat berkesan.”
SENI Hari Ini
Perbezaan utama antara HAART pada akhir 1990-an/awal-2000-an dan ART hari ini ialah HIV benar-benar boleh dianggap sebagai keadaan kronik yang boleh dikawal. Bukan sahaja seorang lelaki berusia 20 tahun yang didiagnosis dengan HIV hari ini boleh hidup dengan baik sehingga 70-an, tetapi mereka boleh melakukannya dengan ubat-ubatan yang lebih selamat, tahan lama dan lebih mudah untuk diambil.
Kelas Dadah dan Dadah Baru
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kelas ubat antiretroviral yang lebih baru telah dibangunkan untuk menyerang virus dengan cara yang berbeza. Sesetengah menghalang perlekatan HIV ke sel perumah (entry/inhibitor perlekatan), manakala yang lain menghalang penyepaduan pengekodan virus ke dalam nukleus sel perumah (inhibitor integrase).
Selain itu, versi PI, NRTI dan NNRTI yang lebih baharu telah dicipta yang menawarkan farmakokinetik (aktiviti ubat) yang lebih baik, kesan sampingan yang lebih sedikit dan profil rintangan dadah yang lebih baik.
Satu contoh sedemikian ialah versi Viread yang dikemas kini yang dipanggil tenofovir alafenamide (TAF). Daripada menghantar ubat secara terus, TAF adalah “prodrug” tidak aktif yang ditukar oleh badan kepada tenofovir. Ini mengurangkan dos daripada 300 mg kepada 25 mg dengan keputusan klinikal yang sama sambil mengurangkan risiko masalah buah pinggang yang berkaitan dengan penggunaan Viread.
Ubat Gabungan Dos Tetap
Satu lagi kemajuan dalam terapi ialah pembangunan ubat gabungan dos tetap (FDC) yang boleh memberikan terapi lengkap dengan hanya satu pil setiap hari. Hari ini, terdapat 13 ubat all-in-one ini yang diluluskan oleh FDA.
Formulasi pil tunggal bukan sahaja meningkatkan kadar pematuhan tetapi telah terbukti dapat mengurangkan risiko penyakit teruk dan kemasukan ke hospital dengan ketara berbanding terapi antiretroviral berbilang pil.
Mentakrifkan Semula Terapi Gabungan
Istilah HAART telah lama sinonim dengan terapi tiga ubat. Dan, walaupun benar bahawa ART biasanya terdiri daripada tiga atau lebih antiretroviral, farmakokinetik yang lebih baik kini telah membolehkan untuk merawat HIV dengan hanya dua ubat antiretroviral.
Pada 2019, FDA meluluskan terapi dua ubat lengkap pertama, dikenali sebagai Dovato, yang menggabungkan perencat integrase generasi baru yang dipanggil dolutegravir dengan NRTI yang lebih lama dipanggil lamivudine. Gabungan ini telah terbukti berkesan seperti terapi triple standard dengan kesan sampingan yang lebih sedikit.
Seterusnya mengubah takrifan ART pada telinganya ialah keluaran terapi suntikan yang dikenali sebagai Cabenuva pada 2021.
Cabenuva ialah terapi sebulan sekali pertama yang mampu mencapai penindasan virus yang berterusan dengan satu suntikan cabotegravir perencat integrase dan satu suntikan NNRTI yang lebih baru dipanggil rilpivirine.““
Kemajuan seperti ini mentakrifkan semula maksud ART dan apa yang akhirnya akan menjadi.
Walaupun matlamat terapi antiretroviral kekal sama, ART hari ini hanya mempunyai persamaan sekilas dengan ART pada masa lalu. Tanpa pengecualian, faedah rawatan jauh melebihi sebarang kebimbangan mengenai ubat atau kesan sampingannya.
Lebih-lebih lagi, manfaatnya meluas kepada mereka yang tidak dijangkiti. Penyelidikan mercu tanda yang diterbitkan dalam edisi 2019 The Lancet menyimpulkan bahawa orang dengan HIV yang mencapai viral load tidak dapat dikesan mempunyai peluang sifar untuk menjangkiti orang lain.
Faktor-faktor ini menyerlahkan lagi keperluan untuk ujian HIV dan menggambarkan mengapa Pasukan Petugas Perkhidmatan Pencegahan AS mengesyorkan agar semua rakyat Amerika berumur 15 hingga 65 diuji HIV sekali sebagai sebahagian daripada lawatan rutin doktor.