Siapakah Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (lahir 1942) adalah ahli biologi-biokimia sel Amerika dan profesor di Universiti Harvard. Penemuan utamanya berkaitan dengan mekanisme dan kepentingan fisiologi degradasi protein dalam sel. Pengaruh makmalnya menunjukkan bahawa semua sel mengandungi jalan untuk menghilangkan protein yang salah dilipat secara selektif, penemuannya mengenai peranan proteasom dalam proses ini dan sistem enzim yang memangkin pemecahan protein dalam bakteria, penjelasannya mengenai mekanisme atrofi otot dan peranan proteasom dalam penyajian antigen ke sistem kekebalan tubuh, dan pengenalannya mengenai proteasome inhibitor kini banyak digunakan sebagai alat penyelidikan dan dalam rawatan barah darah.

Kerjaya penyelidikan Dr. Alfred Goldberg

Pada tahun 1960-an, ketika Goldberg memulakan karier penyelidikannya, sangat sedikit minat terhadap penurunan protein. Walau bagaimanapun, sebagai pelajar siswazah, Goldberg menunjukkan bahawa kehilangan jisim otot semasa denervasi atau puasa berlaku terutamanya melalui percepatan penurunan protein. Sebagai Penolong Profesor, dia memutuskan untuk memusatkan perhatian pada bidang yang diabaikan ini, dan kajian awalnya di E. coli dan retikulosit pertama kali menunjukkan bahawa sel dengan cepat menurunkan protein yang salah lipat yang timbul melalui mutasi dan kesalahan dalam sintesis protein. Kajian-kajian ini menentukan untuk pertama kalinya banyak ciri utama penurunan protein intraselular, terutama peranannya dalam kawalan kualiti protein dalam menghilangkan protein yang rawan agregasi dan keperluannya untuk tenaga metabolik (ATP).

Pada masa itu, lisosom dipercayai satu-satunya tempat untuk penurunan protein dalam sel. Namun, pada tahun 1977, makmalnya menunjukkan bahawa pemecahan cepat protein yang salah dilipat dalam retikulosit dikatalisis oleh sistem yang tidak bergantung pada lysosomal, ATP, yang kini disebut Sistem Proteasome Ubiquitin. Kajian semulanya Hershko, Ciechanover, dan Irwin Rose mengenai persiapan ini mengungkap peranan ubiquitination dalam menandakan protein tersebut untuk degradasi. Pada masa yang sama, Goldberg dan rakan sekerja mendapati bahawa penurunan protein dalam bakteria, yang kekurangan ubiquitin, dan mitokondria melibatkan jenis enzim baru, ATP hidrolisis protein protease (protease Lon / La, ClpAP, HslUV). Mereka terus menerangkan mengenai mekanisme dan induksi novel mereka dalam keadaan tertekan
Pada tahun 1987, makmalnya dan Rechsteiner menerangkan kompleks proteolitik yang bergantung pada ATP yang jauh lebih besar yang merosakkan protein di mana-mana dalam retikulosit. Dia menamakannya sebagai proteasome 26S untuk membezakannya dengan zarah yang lebih kecil, yang dinamakannya sebagai proteasom 20S, dan yang kemudian mereka tunjukkan merangkumi aktiviti proteolitik kompleks 26S. Kajian selanjutnya mereka menentukan banyak ciri biokimia novel proteasome, terutama mekanisme yang bergantung pada ATP, produk peptida, dan fungsi sel. Penyelidikan terbaru mereka menunjukkan bahawa kadar degradasi sel dikawal sebahagiannya oleh peraturan aktiviti proteasome 26S, termasuk oleh protein kinase.

Kesan ilmiah dan perubatan utama adalah pengembangan makmal penghambat proteasome yang menyekat degradasi sel. Dengan bekerjasama dengan sebuah syarikat bioteknologi kecil (Myogenics / Proscript), yang didirikannya, mereka memperkenalkan pada tahun 1994 inhibitor, MG132, yang telah digunakan dalam ribuan penerbitan dan telah memungkinkan kemajuan besar dalam pengetahuan mengenai pentingnya degradasi protein. Dalam memperkenalkan perencat ini, mereka menunjukkan bahawa proteasom adalah tempat utama pemecahan protein dalam sel normal, penting dalam pengaktifan tindak balas keradangan, dan merupakan sumber kebanyakan peptida antigen yang terdapat pada molekul MHC Kelas 1 permukaan, yang penting dalam imun pertahanan terhadap virus dan barah. Kerjasamanya yang panjang dengan Ken Rock lebih jauh menjelaskan proses ini, mengenal pasti sifat unik proteasom dalam tisu imun, dan menentukan peranan peptidase selular (terutama ERAP1) dalam memproses lebih lanjut produk proteasom sehingga sesuai dengan molekul MHC Kelas 1. Yang paling penting, usaha Goldberg memulakan pengembangan oleh syarikat perencat proteasom Bortezomib / Velcade, yang digunakan di seluruh dunia untuk merawat barah hematologi biasa, multiple myeloma. Lebih 600,000 pesakit kini telah dirawat dengan penghambatan proteasom, yang telah memperpanjang jangka hayat dan meningkatkan kualiti hidup mereka.

Satu lagi bidang di mana makmal Goldberg telah memberikan sumbangan besar mengenai mekanisme sel atrofi otot. Makmalnya mula-mula mengenal pasti faktor-faktor yang menekan penurunan protein otot (contohnya, insulin) atau meningkatkannya (contohnya, penggunaan, cachexia barah), dan kemudian menunjukkan bahawa pelbagai jenis pembaziran otot berlaku melalui transkripsi sekumpulan gen yang berkaitan dengan atrofi (atrogenes) ). Mereka juga mengenal pasti faktor transkripsi kritikal yang memicu program atrofi ini (FoxO3) dan menjelaskan mekanisme yang membongkar alat kontraktil otot semasa atrofi.

Pendidikan & kerjaya Dr. Alfred Goldberg

Goldberg dilahirkan pada tahun 1942 di Providence, RI dan lulus dari Harvard College pada tahun 1963 Magna Cum Laude dalam Sains Biokimia (di mana dia melakukan penyelidikan kehormatannya di makmal James Watson). Dia kemudian menghabiskan setahun sebagai Churchill Scholar di Cambridge University, di mana dia belajar fisiologi, sebelum menjadi pelajar perubatan di Harvard. Selepas dua tahun, dia berpindah ke Harvard Graduate School dan pada tahun 1968 memperoleh PhD dalam Fisiologi untuk belajar di makmal HM Goodman. Dia kemudian bergabung dengan fakulti di Harvard Medical School dan meningkat menjadi Profesor Fisiologi penuh pada tahun 1977 dan sejak tahun 1993 Profesor Biologi Sel. Beliau juga memegang jawatan sebagai profesor pelawat di University of California (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paris) (1995), dan Universiti Cambridge (St. Johns College) (2012).

Kepujian profesional Dr. Alfred Goldberg

• Ahli Akademi Seni & Sains Amerika (2005)
• Ahli Akademi Perubatan Nasional (2009)
• Ahli Akademi Sains Kebangsaan (2015)
• Fellow Persatuan Fisiologi Amerika (2015)
• DSc Kehormat. Ijazah Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• DSc Kehormat. Ijazah Maastricht University (Belanda) (2011)
• DSc Kehormat. Ijazah Universiti Barcelona (Sepanyol) (2014)
• Anugerah Universiti Novartis-Drew dalam Sains Biokimia (bersama T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
• Hadiah Knobil untuk Penyelidikan Perubatan (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Anugerah Gabbay untuk Bioteknologi & Perubatan (Universiti Brandeis, 2008)
• Hadiah Warren Alpert, Sekolah Perubatan Harvard (bersama J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Hadiah Ernest Beutler untuk Sains Asas, Persatuan Hematologi Amerika (2015)
• Hadiah Passano untuk Penyelidikan Perubatan (Johns Hopkins University, 2021)
• Simposium yang menghormati Dr Goldberg “Sumbangan perintis untuk metabolisme otot”, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Simposium mengenai “Protein Modification and Degradation” untuk menghormati Ulang Tahun ke-65 Dr. Goldberg, Akademi Sains Perubatan China (Beijing, 2007)

Keluarga

Sejak tahun 1970, Prof Goldberg telah berkahwin dengan Dr. Joan Helpern Goldberg, seorang doktor (ahli hematologi). Mereka mempunyai dua anak, Aaron Goldberg, seorang pemain piano jazz terkenal, dan Julie B. Goldberg, seorang jurutera perisian.

Penerbitan berpengaruh Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Sistem proteolitik yang bergantung pada ATP yang larut dan bertanggungjawab terhadap penurunan protein tidak normal dalam retikulosit. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan; 74 (1): 54-8. PMID PubMed: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produk gen lon (capR) dalam Escherichia coli adalah protease yang bergantung pada ATP, protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Ogos; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L dan Goldberg AL. ATP berfungsi dua peranan berbeza dalam degradasi protein dalam retikulosit, satu memerlukan dan satu bebas dari ubiquitin. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA dan Goldberg AL. Pengeluaran protein tidak normal dalam E. coli merangsang transkripsi gen lon dan gen kejutan panas yang lain. Sel 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstrasi dua protease berat molekul tinggi yang berbeza dalam retikulosit arnab, salah satunya menurunkan konjugat ubiquitin. J Biol Chem. 1987 25 Februari; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli mengandungi protease (Ti) yang bergantung pada ATP yang larut dan berbeza dengan protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Ogos; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gamma-interferon dan ekspresi gen MHC mengatur hidrolisis peptida oleh proteasom. Alam semula jadi. 1993 16 Sep; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, dkk… Goldberg AL. Inhibitor proteasome menyekat degradasi kebanyakan protein sel dan penghasilan peptida yang terdapat pada molekul MHC kelas I. Sel. 1994 9 Sep; 78 (5): 761-71. PMID PubMed: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL dan Maniatis T. Jalur proteasome ubiquitin diperlukan untuk memproses protein prekursor NFkB1 dan pengaktifan NF-kB. Sel 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Fungsi proteasome dalam persembahan antigen. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Kemerosotan protein sel dan penghasilan peptida MHC kelas I. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Pengembangan proteasome inhibitor sebagai alat penyelidikan dan ubat barah. J Cell Biol. 2012 12 Nov; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Struktur dan fungsi proteasom 20S dan 26S. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Penyambungan termin karboksil proteasomal ATPases dalam cincin alpha proteasome 20S membuka pintu masuk substrat. Sel Mol. 2007 7 Sep; 27 (5): 731-44. PMID PubMed: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP mengikat ATPase proteasomal secara berpasangan dengan kesan fungsi yang berbeza, menyiratkan kitaran tindak balas yang teratur. Sel. 2011 18 Februari; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mekanisme pembaziran otot. Peranan laluan ubiquitin-proteasome. N Engl J Med. 1996 19 Dis; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Pelbagai jenis atrofi otot rangka melibatkan program perubahan umum dalam ekspresi gen. FASEB J. 2004 Jan; 18 (1): 39-51. PMID PubMed: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Faktor transkripsi Foxo mendorong atrofi ubiquitin ligase atrogin-1 yang berkaitan dengan atrofi dan menyebabkan atrofi otot rangka. Sel. 2004 30 April; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Kehilangan otot dalam penyakit: mekanisme molekul dan terapi yang menjanjikan. Ubat Nat Rev Discov. 2015 Jan; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV, dan Goldberg, AL. Fosforilasi yang disebabkan oleh cAMP dari proteasome 26S meningkatkan fungsinya dan penurunan protein yang salah dilipat. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat. 2015 29 Dis; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Proteasomes diaktifkan dengan cepat oleh pelbagai hormon dan keadaan fisiologi yang meningkatkan cAMP dan menyebabkan fosforilasi Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP melalui PKG mengaktifkan proteasom 26S dan meningkatkan penurunan protein, termasuk yang menyebabkan penyakit neurodegeneratif. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.