Menyekat reseptor adenosin dalam otak boleh mengurangkan gejala
Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit saraf kronik yang disebabkan oleh kehilangan sel saraf penghasil dopamin di dalam otak. PD ditandakan dengan gejala motor seperti gegaran, kekakuan, dan pergerakan perlahan. Gejala bukan motor, seperti kemurungan, masalah tidur, dan fungsi kognitif yang berkurangan, juga biasa.
Rawatan semasa PD tertumpu kepada penggantian dopamin, iaitu dengan penggunaan ubat yang dipanggil levodopa. Walaupun levodopa adalah ubat yang paling berkesan untuk mengurangkan simptom dan meningkatkan kualiti hidup pada pesakit dengan PD, ia dikaitkan dengan kesan sampingan yang tidak diingini, turun naik motor (hidup-mati), dan pergerakan tidak disengajakan (dyskinesia).
Akibatnya, pakar telah mengkaji sasaran dadah lain (selain dopamin) untuk mengurangkan gejala PD. Salah satu sasaran dadah yang muncul ialah utusan kimia otak yang dipanggil adenosin.
Adenosin dan Penyakit Parkinson
Adenosin ialah molekul yang terdapat dalam semua cecair dan tisu badan dan telah dikaji selama beberapa dekad untuk potensi terapeutiknya. Walaupun adenosin ditemui di seluruh otak, malangnya peranannya masih kurang difahami, terutamanya apabila ia berkaitan dengan penyakit Parkinson dan isyarat dopamin.
Walaupun begitu, kita tahu bahawa adenosin mempunyai empat subtipe reseptor (tapak pengikat)—A1, A2A, A2B, dan A3.
Reseptor A2A telah menarik minat saintis kerana ia ditemui pada sel saraf penghasil dopamin di kawasan otak yang dipanggil ganglia basal. Reseptor ini berinteraksi secara unik dengan (dan terletak di sebelah) reseptor dopamin pada sel yang sama.
Punca Penyakit Parkinson
Kehilangan sel saraf penghasil dopamin dalam nigra yang besar (kawasan dalam ganglia basal) adalah yang menyebabkan gejala penyakit Parkinson. Para saintis tidak pasti dengan tepat, tetapi gen dan faktor persekitaran berkemungkinan menyumbang kepada kehilangan sel saraf ini.
Penyelidik telah mendapati bahawa dengan menyekat (“antagonis”) reseptor adenosin A2A, gejala motor pesakit dengan PD bertambah baik. Oleh itu, pelbagai ubat yang menyasarkan dan menyekat reseptor adenosin A2A telah diperiksa dalam pelbagai kajian manusia terhadap pesakit dengan PD.
Satu ubat sedemikian—Nourianz (istradefylline)—adalah ubat antagonis reseptor adenosin A2A pertama yang diluluskan di Amerika Syarikat untuk rawatan PD.
Nourianz: Ubat Tambahan dalam PD
Nourianz ialah ubat oral yang diambil sekali sehari dengan atau tanpa makanan. Ia telah diluluskan di Amerika Syarikat pada 2019 khususnya sebagai rawatan tambahan kepada levodopa pada pesakit PD yang mengalami episod “mati”.
Episod “Mati” ialah komplikasi jangka panjang levodopa yang diketahui yang berlaku apabila simptom berkaitan PD muncul semula sebelum dos levodopa yang dijadualkan seterusnya tiba. Semasa episod “mati”, seseorang mungkin berasa kaku dan perlahan, beku di tempatnya, atau seperti tidak dapat membentuk perkataan.
Dalam kajian yang memeriksa beribu-ribu pesakit dengan PD, Nourianz didapati dapat mengurangkan episod “mati” yang tidak selesa dan menyusahkan ini, supaya pesakit boleh berasa bertenaga untuk jangka masa yang lebih lama pada siang hari.
Sebagai tambahan kepada manfaat motor Nourianz yang menjanjikan, ubat ini boleh diterima dengan baik dan kelihatan selamat. Sepanjang beberapa siri kajian, kesan sampingan seperti hipotensi ortostatik (penurunan mendadak dalam tekanan darah apabila beralih dari duduk atau baring ke berdiri), mengantuk, kekeliruan dan psikosis—semua kesan buruk yang diketahui berkaitan dengan levodopa, terutamanya pada pesakit yang lebih tua—adalah. serupa untuk pesakit yang menerima Nourianz dan mereka yang menerima plasebo.
Lebih-lebih lagi, berbanding dengan levodopa, Nourianz didapati kurang berkemungkinan menyebabkan dyskinesia, yang merujuk kepada pergerakan otot yang berkedut, menyentak, memulas atau menggeliat yang di luar kawalan seseorang. Seperti episod “off”, dyskinesia ialah komplikasi yang diketahui penggunaan levodopa jangka panjang.
Dyskinesia akibat Levodopa
Ia tidak sepenuhnya jelas mengapa dyskinesia yang disebabkan oleh levodopa berlaku. Pakar mengesyaki bahawa kedua-dua gangguan dalam isyarat dopamin antara sel saraf (yang membawa kepada turun naik tahap dopamin dalam otak) dan kehilangan berterusan sel saraf penghasil dopamin memainkan peranan.
Walau bagaimanapun, perlu diingat, Nourianz tidak menghalang timbulnya dyskinesia yang disebabkan oleh levodopa (dan Nourianz hanya diluluskan untuk diambil dengan levodopa).
Menurut pengeluar ubat, kesan sampingan biasa yang dikaitkan dengan Nourianz termasuk:
- Pening
- sembelit
- Loya
- Halusinasi
- Insomnia
Dorongan luar biasa atau tingkah laku kompulsif juga mungkin berlaku apabila mengambil Nourianz.
Kebaikan Lain Nourianz
Adalah penting untuk menyatakan bahawa selain memperbaiki gejala motor PD, terdapat potensi manfaat lain untuk mengambil Nourianz (dan mungkin antagonis reseptor adenosin A2A lain dalam perancangan).
Penyelidikan mencadangkan bahawa penyekat reseptor adenosin A2A mempunyai kesan neuroprotektif, bermakna ia boleh mengurangkan kadar kematian sel saraf penghasil dopamin di dalam otak.
Menyokong peranan neuroprotektif ini adalah hakikat bahawa penggunaan kafein, yang merupakan sebatian semula jadi yang menyekat reseptor adenosin A2A, dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah untuk membangunkan PD dalam individu yang sihat. Kafein juga didapati mengurangkan perkembangan atau kemerosotan gejala motor pada pesakit dengan PD.
Antagonis reseptor adenosin A2A juga boleh memperbaiki gangguan mood, yang biasa berlaku dalam PD. Satu kajian mendapati bahawa pesakit dengan PD yang mengambil Nourianz mempunyai peningkatan dalam sikap tidak peduli dan gejala seperti kemurungan.
Walaupun kesan tepat Nourianz pada disfungsi kognisi pada pesakit dengan PD masih tidak diketahui, lebih banyak kajian tentang potensi terapeutiknya mungkin akan dilakukan sekarang setelah ubat itu diluluskan.
Yang berkata, dalam model haiwan PD, sekatan reseptor adenosin A2A membalikkan gangguan ingatan kerja. Penggunaan kafein juga telah dikaitkan dengan gejala kognitif yang kurang teruk pada pesakit dengan PD, serta kelaziman yang lebih rendah daripada kekurangan motivasi dan kekurangan keseronokan berbanding dengan bukan peminum kopi.
Akhir sekali, kajian kecil telah mendedahkan bahawa Nourianz boleh mengurangkan rasa mengantuk pada siang hari dan membekukan gaya berjalan (corak berjalan yang tidak normal) dan memperbaiki disfungsi kencing dan keabnormalan postur pada pesakit dengan PD. Lebih banyak siasatan dengan kajian yang lebih besar diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini.
Menyasarkan adenosin menawarkan pendekatan baru untuk menjaga pesakit dengan PD secara optimum, terutamanya pesakit yang lebih tua dan mereka yang mempunyai PD lanjutan.
Turut menggalakkan ialah prospek bahawa Nourianz dan mungkin ubat masa depan lain yang menyekat reseptor adenosin A2A boleh memperbaiki gejala bukan motor, seperti mood atau masalah kognitif. Gejala-gejala ini selalunya secara tidak sengaja mengambil tempat duduk belakang dalam kepentingan simptom motor penyakit Parkinson, walaupun mereka boleh sama jika tidak lebih melumpuhkan.