Kemajuan Penyelidikan dalam Fibrosis Pulmonari Idiopatik (IPF)

Fibrosis pulmonari idiopatik (IPF) adalah sejenis penyakit paru-paru kronik yang menyebabkan dyspnea (sesak nafas) yang semakin teruk. Orang yang mempunyai IPF juga mungkin mengalami batuk kering dan berterusan, keletihan yang progresif, atau penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan. Orang yang mengalami keadaan ini sering menjadi kurang upaya kerana simptom berkaitan pernafasan, dan berkemungkinan mengalami kematian awal.

IPF bukanlah penyakit biasa, tetapi ia tidak dianggap jarang berlaku. Kira-kira 15,000 orang dianggarkan mati akibat IPF setiap tahun di Amerika Syarikat. Ia memberi kesan kepada lelaki lebih kerap daripada wanita, perokok lebih kerap daripada bukan perokok, dan biasanya orang yang berumur lebih dari 50 tahun.

Punca IPF belum diselesaikan sepenuhnya (“idiopatik” bermaksud “sebab yang tidak diketahui”), dan tiada ubat untuknya. Walau bagaimanapun, sejumlah besar penyelidikan sedang dilakukan untuk memahami keadaan ini, dan untuk membangunkan rawatan yang berkesan untuk IPF. Prognosis untuk orang yang mempunyai IPF telah meningkat dengan ketara dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

Pemahaman Kami yang Berkembang Mengenai IPF

IPF disebabkan oleh fibrosis (parut) yang tidak normal pada tisu paru-paru. Dalam IPF, sel-sel halus alveoli (kantung udara) secara beransur-ansur digantikan oleh sel-sel fibrotik tebal yang tidak dapat melakukan pertukaran gas. Akibatnya, fungsi utama paru-paru—menukar gas, membenarkan oksigen dari udara memasuki aliran darah, dan karbon dioksida meninggalkan aliran darah—terganggu. Keupayaan yang semakin teruk untuk mendapatkan oksigen yang mencukupi ke dalam aliran darah adalah yang menyebabkan kebanyakan gejala IPF.

Selama bertahun-tahun, teori kerja tentang punca IPF adalah berdasarkan keradangan. Iaitu, dianggap bahawa sesuatu menyebabkan keradangan tisu paru-paru, yang membawa kepada parut yang berlebihan. Jadi bentuk rawatan awal untuk IPF adalah bertujuan untuk mencegah atau melambatkan proses keradangan. Rawatan sedemikian termasuk steroid, methotrexate, dan cyclosporine. Untuk sebahagian besar, rawatan ini hanya berkesan minimum (jika ada), dan membawa kesan sampingan yang ketara.

Dalam menjelaskan punca IPF, penyelidik hari ini sebahagian besarnya telah mengalihkan perhatian mereka daripada proses pencetus keradangan teori, dan ke arah apa yang kini dipercayai sebagai proses penyembuhan tisu paru-paru yang tidak normal pada orang yang mengalami keadaan ini. Iaitu, masalah utama yang menyebabkan IPF mungkin bukan kerosakan tisu yang berlebihan sama sekali, tetapi penyembuhan yang tidak normal daripada kerosakan tisu (mungkin biasa juga). Dengan penyembuhan yang tidak normal ini, fibrosis yang berlebihan berlaku, yang membawa kepada kerosakan paru-paru kekal.“”

Penyembuhan normal tisu paru-paru ternyata menjadi proses yang sangat kompleks, melibatkan interaksi pelbagai jenis sel dan pelbagai faktor pertumbuhan, sitokin dan molekul lain. Fibrosis yang berlebihan dalam IPF kini dianggap berkaitan dengan ketidakseimbangan antara pelbagai faktor ini semasa proses penyembuhan. Malah, beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan tertentu telah dikenal pasti yang dianggap memainkan peranan penting dalam merangsang fibrosis pulmonari yang berlebihan.

Molekul-molekul ini kini menjadi sasaran penyelidikan yang meluas, dan beberapa ubat sedang dibangunkan dan diuji dalam usaha untuk memulihkan proses penyembuhan yang lebih normal pada orang dengan IPF. Setakat ini, penyelidikan ini telah membawa kepada beberapa kejayaan dan beberapa kegagalan—tetapi kejayaan itu amat memberangsangkan, malah kegagalan itu telah meningkatkan pengetahuan kita tentang IPF.

Kejayaan Setakat ini

Pada tahun 2014, FDA meluluskan dua ubat baharu untuk rawatan IPF, nintedanib (Ofev) dan pirfenidone (Esbriet). Nintedanib dianggap berfungsi dengan menyekat reseptor untuk tyrosine kinase, molekul yang mengawal pelbagai faktor pertumbuhan untuk fibrosis. Mekanisme tindakan pirfenidone yang tepat tidak diketahui, tetapi ia dianggap mengurangkan fibrosis dengan mengurangkan pertumbuhan fibroblas dan pengeluaran protein dan sitokin yang berkaitan dengan fibrosis, dan mungkin mengurangkan pembentukan dan pengumpulan matriks ekstrasel sebagai tindak balas kepada faktor pertumbuhan.

Kedua-dua ubat telah ditunjukkan dengan ketara memperlahankan perkembangan IPF.

Malangnya, individu mungkin bertindak balas dengan lebih baik kepada satu atau yang lain daripada kedua-dua ubat ini, dan pada masa ini tidak ada cara sedia untuk memberitahu ubat yang mungkin lebih baik untuk orang yang mana. Walau bagaimanapun, ujian yang menjanjikan mungkin berada di kaki langit untuk meramalkan tindak balas individu terhadap kedua-dua ubat ini. Lebih lanjut mengenai ini di bawah.

Di samping itu, kini telah diiktiraf bahawa ramai orang dengan IPF (sehingga 90%) mempunyai penyakit refluks gastroesphageal (GERD) yang mungkin sangat minimum sehingga mereka tidak menyedarinya. Walau bagaimanapun, “mikroreflux” kronik mungkin merupakan faktor yang mencetuskan kerosakan kecil pada tisu paru-paru—dan pada orang yang mengalami proses penyembuhan paru-paru yang tidak normal, fibrosis yang berlebihan mungkin berlaku.

Percubaan rawak kecil telah mencadangkan bahawa orang yang mempunyai IPF yang dirawat untuk GERD mungkin mengalami perkembangan IPF mereka yang jauh lebih perlahan. Walaupun ujian klinikal yang lebih besar dan jangka panjang diperlukan, sesetengah pakar percaya bahawa rawatan “rutin” untuk GERD sudah menjadi idea yang baik untuk orang yang mempunyai IPF.

Kemungkinan Kejayaan Masa Depan

Adalah diketahui bahawa ramai orang yang membangunkan IPF mempunyai kecenderungan genetik untuk keadaan ini. Penyelidikan aktif sedang dilakukan untuk membandingkan penanda genetik dalam tisu paru-paru normal dengan penanda genetik dalam tisu paru-paru orang yang mempunyai IPF. Beberapa perbezaan genetik dalam tisu IPF telah dikenalpasti.“Penanda genetik ini menyediakan penyelidik dengan sasaran khusus untuk pembangunan ubat dalam rawatan IPF. Dalam beberapa tahun, ubat yang khusus “disesuaikan” untuk merawat IPF berkemungkinan mencapai peringkat percubaan klinikal.

Sementara kami menunggu terapi ubat khusus yang disasarkan, sementara itu beberapa ubat yang menjanjikan sedang diuji:

• Imatinib: Imatinib adalah satu lagi perencat tyrosine kinase, serupa dengan nintedanib.““

• FG-3019: Ubat ini ialah antibodi monoklonal yang bertujuan untuk faktor pertumbuhan tisu penghubung, dan direka untuk mengehadkan fibrosis.““

• Thalidomide: Ubat ini telah ditunjukkan untuk mengurangkan fibrosis paru-paru dalam model haiwan, dan sedang diuji pada pesakit dengan IPF.““

• Terapi gabungan dengan nintedanib dengan pirfenidone

• PRM-151/Pentraxin 2: Protein amiloid P/pentraxin 2 serum manusia rekombinan.

• GLPG1690: Perencat autotaksin terpilih molekul kecil.

• Pamrevlumab: Antibodi monoklonal rekombinan manusia sepenuhnya terhadap faktor pertumbuhan tisu penghubung (CTGF).

Pulmospheres

Penyelidik di Universiti Alabama telah menerangkan teknik baharu di mana mereka memasang “pulmospheres” -sfera kecil yang diperbuat daripada tisu daripada paru-paru seseorang yang mempunyai IPF-dan mendedahkan pulmosphere kepada ubat anti-IPF nintendanib dan pirfenidone.“Daripada ujian ini, mereka percaya mereka boleh menentukan lebih awal sama ada pesakit berkemungkinan memberi tindak balas yang baik kepada salah satu atau kedua-dua ubat ini. Jika pengalaman awal dengan pulmospheres disahkan dengan ujian lanjut, ini akhirnya boleh didapati sebagai kaedah standard untuk pra-ujian pelbagai rejimen ubat pada orang dengan IPF.

IPF adalah keadaan paru-paru yang sangat serius, dan ia boleh memudaratkan untuk mendapatkan diagnosis ini. Malah, seseorang yang mempunyai IPF yang melakukan carian Google dalam keadaan ini berkemungkinan hilang dengan sangat tertekan. Walau bagaimanapun, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, sejumlah besar kemajuan telah dicapai dalam merawat IPF. Dua ubat baharu yang berkesan telah pun diluluskan untuk rawatannya, beberapa ejen baharu sedang diuji dalam ujian klinikal, dan penyelidikan yang disasarkan menjanjikan untuk menghasilkan pilihan rawatan baharu tidak lama lagi.

Jika anda atau orang tersayang dengan IPF berminat untuk dipertimbangkan untuk ujian klinikal dengan salah satu ubat baharu, maklumat tentang ujian klinikal yang sedang dijalankan boleh didapati di clinicaltrials.gov.