Perencat Aromatase untuk Mencegah Kanser Payudara Berulang

Inhibitor aromatase adalah kelas ubat yang digunakan untuk mencegah kanser berulang pada wanita menopause dengan kanser payudara positif reseptor estrogen. Ubat-ubatan ini juga ditetapkan untuk wanita pramenopaus dalam kombinasi dengan terapi penindasan ovari dan untuk lelaki dengan kanser payudara yang tidak dapat mengambil tamoxifen.

Mereka berfungsi dengan mengurangkan tahap estrogen dalam badan, jadi kurang hormon tersedia untuk merangsang pertumbuhan sel kanser sensitif hormon. Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) telah meluluskan tiga perencat aromatase:

• Aromasin (exemestane)
• Arimidex (anastrozole)
• Femara (letrozole)

Bagi wanita yang menghidap kanser payudara, terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa perencat aromatase lebih berkesan daripada tamoxifen, ubat yang digunakan secara tradisional untuk mencegah kanser payudara berulang. Di samping itu, penyelidikan klinikal menunjukkan hari di mana perencat aromatase boleh digunakan untuk mencegah kanser payudara pada wanita menopause yang menghadapi peningkatan risiko penyakit ini.

Walaupun manfaat ini, perencat aromatase boleh menyebabkan kesan sampingan yang ketara, termasuk kehilangan tulang yang dipercepatkan yang membawa kepada osteoporosis.

Bagaimana Mereka Bekerja

Pada wanita yang belum mengalami menopaus, estrogen dihasilkan terutamanya dalam ovari dan, pada tahap yang lebih rendah, dalam tisu periferi seperti payudara, hati, otak, kulit, tulang, dan pankreas. Pada wanita menopause, yang ovarinya tidak lagi berfungsi, tisu periferi adalah sumber utama estrogen.

Inhibitor aromatase menyekat proses yang berlaku dalam sel-sel ini dipanggil aromatisasi—penukaran hormon testosteron lelaki kepada estrone dan estradiol (dua bentuk utama estrogen) melalui enzim yang dikenali sebagai aromatase.

Inhibitor aromatase berfungsi dengan mengikat aromatase dan menghalang aromatisasi daripada berlaku. Dengan berbuat demikian, pengeluaran estrogen boleh dikurangkan sebanyak 95% pada wanita menopause.

Inhibitor aromatase berbeza daripada tamoxifen kerana tamoxifen mengikat reseptor estrogen pada sel dan bukannya aromatase. Mekanisme tindakan yang berbeza mencapai hasil yang sama, tetapi dengan kadar keberkesanan yang berbeza.

Petunjuk

Inhibitor aromatase diluluskan untuk mengurangkan risiko berulang pada wanita menopause dengan kanser payudara positif reseptor estrogen. Ia juga boleh digunakan untuk merawat kanser payudara lanjutan, termasuk kanser payudara peringkat 4, di mana keganasan telah merebak (bermetastasis) ke bahagian lain badan.

Bagi lelaki yang menghidap kanser payudara, Garis Panduan Onkologi Klinikal Amerika 2020 mengesyorkan tamoxifen digunakan dan bukannya perencat aromatase untuk mengurangkan risiko kanser payudara berulang. Perencat aromatase (dalam kombinasi dengan terapi penindasan ovari) boleh dipertimbangkan, walau bagaimanapun, untuk lelaki yang tidak dapat mengambil tamoxifen atas sebab tertentu.

Bagi sesetengah wanita yang telah dirawat dengan tamoxifen, menukar kepada perencat aromatase mungkin disyorkan pada suatu masa bergantung pada risiko berulangnya. (Sebelum membuat perubahan dalam wanita pramenopaus, terapi penindasan ovari harus dimulakan atau menopaus perlu didokumenkan dengan ujian darah pada mereka yang berumur di bawah 60 tahun.) Perencat aromatase juga mungkin disyorkan pada wanita yang mempunyai kanser lanjutan yang berkembang semasa menggunakan tamoxifen.

Setiap perencat aromatase individu mempunyai petunjuk khusus tersendiri.

Arimidex ditunjukkan untuk digunakan sebagai:

• Terapi adjuvant untuk kanser payudara peringkat awal
• Rawatan lini pertama untuk kanser payudara lanjutan
• Rawatan kanser lanjutan jika ia berkembang dengan tamoxifen

Aromasin ditunjukkan untuk digunakan sebagai:

• Terapi adjuvant barisan kedua untuk kanser payudara peringkat awal selepas tamoxifen telah digunakan selama dua hingga tiga tahun
• Rawatan kanser lanjutan jika ia berkembang dengan tamoxifen

Femara ditunjukkan untuk digunakan sebagai:

• Terapi adjuvant untuk kanser payudara peringkat awal
• Terapi adjuvant barisan kedua untuk kanser payudara peringkat awal selepas tamoxifen telah digunakan selama lima tahun
• Rawatan lini pertama untuk kanser payudara lanjutan
• Rawatan barisan kedua untuk kanser payudara lanjutan jika ia berkembang dengan tamoxifen

Inhibitor aromatase tidak berkesan dalam wanita pramenopaus melainkan ia digabungkan dengan terapi penindasan ovari kerana sumber utama estrogen sebelum menopaus adalah ovari (bukan penukaran periferi androgen kepada estrogen oleh aromatase). Mereka juga tidak berkesan pada kanser payudara estrogen reseptor-negatif kerana pertumbuhan tumor tidak dipengaruhi oleh estrogen.

Pengurangan Lewat Berulang

Pada orang yang mempunyai tumor positif reseptor estrogen, risiko berulang tidak berkurangan dengan masa. Malah, kanser payudara peringkat awal hormon positif lebih berkemungkinan berulang selepas lima tahun berbanding lima tahun pertama. Adalah dipercayai bahawa risiko berulang kekal stabil (peluang yang sama berulang setiap tahun) selama sekurang-kurangnya 20 tahun selepas diagnosis asal. Nasib baik, walaupun kemoterapi nampaknya tidak mengurangkan risiko berulang lewat, terapi hormon (seperti perencat aromatase) boleh mengurangkan risiko.

Dos

Inhibitor aromatase dihantar dalam bentuk tablet dan ditetapkan sebagai dos sekali sehari.“Arimidex dan Femara boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Aromasin perlu diambil selepas makan kerana lemak dalam makanan membantu dalam penyerapan dadah.

Kesan sampingan

Seperti mana-mana ubat, perencat aromatase boleh menyebabkan kesan sampingan dan reaksi buruk. Beberapa yang lebih biasa adalah berkaitan dengan pengurangan estrogen dalam badan, yang membawa kepada gejala menopaus dan komplikasi lain yang lebih serius.

Kesan sampingan jangka pendek yang biasa dikaitkan dengan ketiga-tiga perencat aromatase termasuk:

• Panas kilat
• Sakit sendi
• Sakit otot
• sakit kepala
• Berpeluh malam
• Keguguran rambut
• Insomnia
• Loya
• Sakit perut
• Cirit-birit
• Keletihan
• Kemurungan

• Edema (bengkak tisu)

Daripada jumlah ini, sakit sendi dan otot yang berterusan adalah sebab yang sering disebut untuk penamatan rawatan. Kilasan panas adalah kesan sampingan yang paling kerap, memberi kesan kepada sebanyak 59% wanita pada perencat aromatase, menurut kajian 2014 dalam Kanser.

Risiko Osteoporosis

Kesan jangka panjang perencat aromatase boleh dikatakan lebih membimbangkan. Tidak seperti tamoxifen, perencat aromatase cenderung mempercepatkan osteopenia (kehilangan tulang) pada wanita yang lebih tua yang sudah berisiko mengalami masalah tulang.

Wanita yang menggunakan perencat aromatase berada pada dua dan empat kali ganda peningkatan risiko kehilangan tulang berbanding set wanita yang sepadan dalam populasi umum, kata tinjauan 2015 dalam Journal of Bone Oncology.

Kehilangan ini boleh menyebabkan osteoporosis, keadaan yang dicirikan oleh keruntuhan vertebra tulang belakang, postur bongkok, kehilangan ketinggian, dan peningkatan risiko patah tulang.

Rawatan dengan tamoxifen selama dua hingga lima tahun sebelum perencat aromatase boleh melambatkan kadar kehilangan tulang. Begitu juga, ubat bifosfonat seperti Zometa (asid zoledronic) boleh membantu mengatasi osteopenia, walaupun ia meningkatkan risiko osteonekrosis rahang.

Komplikasi Lain

Inhibitor aromatase juga dikaitkan dengan peningkatan risiko gangguan kardiovaskular, termasuk hiperlipidemia (kolesterol tinggi), aritmia (irama jantung yang tidak normal), masalah injap jantung, dan perikarditis (keradangan membran di sekeliling jantung). Dengan itu, kejadian kardiovaskular yang serius atau mengancam nyawa, seperti serangan jantung atau strok, tidak lebih biasa pada wanita yang mengambil perencat aromatase berbanding mereka yang tidak.

Kajian 2018 dalam Journal of Clinical Oncology juga menyatakan bahawa risiko diabetes adalah 240% lebih besar pada wanita yang menggunakan perencat aromatase berbanding populasi umum. Walaupun risiko jauh lebih rendah dengan tamoxifen, perencat aromatase tidak menimbulkan risiko tromboembolisme (darah beku) atau kanser endometrium yang dialami oleh tamoxifen.

Interaksi

Inhibitor aromatase boleh berinteraksi dengan ubat-ubatan tertentu. Sesetengah interaksi boleh mengurangkan kepekatan perencat aromatase dalam darah dan memerlukan pelarasan dos untuk mengimbangi kesannya.

Antara interaksi ubat yang biasa disebut:

• Arimidex tidak boleh diambil dengan sebarang ubat yang mengandungi estrogen, seperti kontraseptif hormon yang mengandungi ethinylestradiol atau Premarin (estrogen terkonjugasi) yang digunakan untuk merawat hot flashes. Tamoxifen juga boleh mengurangkan kepekatan Arimidex dan harus dielakkan.

• Aromasin boleh berinteraksi dengan pelbagai jenis ubat yang menggunakan enzim yang sama (CYP 3A4) untuk metabolisme.“Ini termasuk antibiotik tertentu, antidepresan, antikulat, antipsikotik, ubat jantung dan ubat HIV, antara lain, serta suplemen St. John’s Wort. Peningkatan dos sehingga 50 miligram setiap hari mungkin diperlukan.

• Femara boleh berinteraksi dengan tamoxifen, mengurangkan kepekatan Femara sebanyak 38%.

Kontraindikasi

Inhibitor aromatase tidak boleh digunakan pada orang yang diketahui hipersensitiviti kepada mana-mana bahan aktif atau tidak aktif dalam ubat. Dengan itu dikatakan, alahan dadah adalah tidak biasa dengan perencat aromatase, menjejaskan kurang daripada satu daripada 10,000 pengguna.

Armidex, Aromasin, dan Femara boleh menyebabkan kemudaratan janin dan tidak boleh digunakan jika terdapat sebarang kemungkinan kehamilan. Sebagai perlindungan, ujian kehamilan disyorkan tujuh hari sebelum permulaan rawatan jika status menopaus wanita tidak diketahui.

Penyelidikan Berterusan

Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa aromatase boleh memberi manfaat lebih daripada wanita menopause sahaja. Sejumlah kajian menunjukkan bahawa ubat-ubatan mungkin bermanfaat dalam wanita pramenopaus yang ovarinya telah ditindas dengan agonis hormon pelepas gonadotropin (GnHRa).

Kajian 2015 dalam New England Journal of Medicine melaporkan bahawa penggunaan Aromasin pada wanita pada terapi penindasan ovari adalah sama berkesan dalam mencegah berulang selepas lima tahun seperti tamoxifen. Keputusan yang sama telah dilihat dengan Arimidex dan Femara.

Lebih mengagumkan, beberapa kajian klinikal telah mencadangkan bahawa perencat aromatase mungkin sama berkesan dalam mencegah kanser payudara seperti mencegah kanser payudara berulang.

Walaupun FDA belum lagi meluluskan perencat aromatase untuk mana-mana tujuan ini, ramai yang percaya bahawa penyelidikan sokongan suatu hari nanti akan meluaskan cadangan rawatan semasa.