Apakah Mutasi Isocitrate Dehydrogenase-2 (IDH2)?

The isositrat dehidrogenase-2 Mutasi (IDH2) dikaitkan dengan beberapa jenis kanser seperti leukemia myeloid akut (AML), myelofibrosis, dan kanser otak (glioma), serta beberapa keadaan genetik. Dadah yang menyasarkan kesan mutasi IDH2 telah dibangunkan untuk merawat beberapa keadaan ini.

Mutasi ini (perubahan dalam bahan genetik) mempengaruhi gen yang memberikan arahan untuk membuat enzim IDH yang terdapat dalam mitokondria setiap sel. Mitokondria adalah pusat kuasa sel. Mereka menghasilkan tenaga untuk menjana pelbagai fungsi sel.

Berikut ialah perkara yang perlu diketahui tentang mutasi IDH2, cara ia bergabung dengan beberapa keadaan berbeza, dan maksudnya untuk rawatan.

Leukemia Mieloid Akut

Mutasi IDH2 telah dikesan dalam kira-kira 8 peratus hingga 19 peratus orang dengan leukemia myeloid akut (AML). Dalam AML, sel penghasil darah dalam sumsum tulang menjadi barah dan gagal matang. Mutasi ini cenderung berlaku pada awal perkembangan kanser.

Teorinya ialah sifat berkaitan kansernya adalah disebabkan oleh bahan yang dikenali sebagai 2-hydroxyglutarate (2HG), yang dihasilkan dalam kuantiti yang lebih besar kerana mutasi. Kerana 2HG, penyelidik berpendapat bahawa sel dengan mutasi kekal tidak matang dan bukannya menjadi sel darah matang. Hasilnya ialah leukemia myeloid akut.

Terdapat rawatan yang bertujuan untuk mengurangkan jumlah 2HG yang dihasilkan. Dadah Idhifa (enasidenib) menghalang IDH2, dengan itu mengurangkan tahap 2HG. Ini boleh mendorong sel AML untuk membezakan dan matang.

Walau bagaimanapun, mekanisme tindakan di sini mungkin tidak difahami sepenuhnya. Walaupun hampir semua mereka yang dirawat dengan enasidenib melihat penurunan dalam tahap 2HG, tidak semua orang yang dirawat dengan perencat IDH2 melihat peningkatan klinikal.

Namun, ubat itu jelas mempunyai kesan dalam beberapa kes. Enasidenib mempunyai kira-kira 40 peratus kadar tindak balas keseluruhan dalam kes berulang dan refraktori.

Myelofibrosis

Mutasi IDH2 juga boleh disambungkan kepada myelofibrosis. Dengan jenis kanser darah yang jarang berlaku ini, tisu parut berserabut menggantikan sumsum tulang span yang biasanya lembut. Hasilnya boleh menjadi sejenis leukemia kronik. Lama kelamaan, sumsum tulang menjadi kurang mampu menghasilkan sel darah normal.

Pada ketika ini, punca utama myelofibrosis masih belum dikenalpasti. Walaupun ia tidak diwarisi, ia melibatkan mutasi gen. Kira-kira separuh daripada pesakit mempunyai mutasi dalam protein yang dikenali sebagai Janus-associated kinase (JAKs).

Dengan atau tanpa mutasi JAK ini, kebanyakan orang dengan keadaan ini mempunyai isyarat JAK yang terlalu aktif. Ramai juga mempunyai mutasi IDH2. Mereka yang mengalami mutasi IDH2 ini cenderung tidak melakukan sebaik mereka yang tidak mempunyainya.

Beberapa ubat yang sedang dikaji untuk myelofibrosis termasuk:

• Ruxolitinib: Ini mengurangkan isyarat JAK yang terlalu aktif untuk mengawal pengeluaran sel darah.
• Enasidenib: Ini menghalang enzim IDH2 dan membolehkan pematangan normal sel darah.

Sindrom Maffucci

Sindrom Maffucci boleh dikaitkan dengan mutasi IDH2. Gangguan yang jarang berlaku ini melibatkan pertumbuhan rawan, lesi kulit dengan saluran darah yang tidak normal (hemangioma) yang berkembang pada awal kanak-kanak, dan kecacatan rangka.

Tanda pertama selalunya adalah pertumbuhan berlebihan rawan yang dikenali sebagai enchondroma (tumor dalam tulang) pada salah satu tulang panjang badan, melemahkan ini dan sering menyebabkan patah tulang.

Mutasi jenis ini tidak turun-temurun. Mutasi berlaku pada satu ketika semasa hayat seseorang itu sendiri. Ini bermakna bahawa sel-sel yang timbul daripada yang bermutasi juga akan mengalami mutasi ini. Walau bagaimanapun, yang lain tidak akan terjejas. Jadi ini bukan sesuatu yang boleh diwarisi daripada ibu bapa kepada anak.

Sindrom Maffucci berlaku pada lelaki dan perempuan secara sama rata. Rawatan berkisar pada menangani tanda dan gejala penyakit tetapi pada masa ini tidak melibatkan sebarang mutasi yang berkaitan.

Penyakit Ollier

Satu lagi penyakit yang berkaitan dengan IDH2 ialah penyakit Ollier. Ia boleh menyerupai sindrom Maffucci kerana ia adalah gangguan rangka yang boleh mempunyai perkembangan tulang yang tidak normal. Ia berbeza dalam satu cara yang berbeza—ia tidak mempunyai lesi kulit dengan saluran darah abnormal yang dikaitkan dengan sindrom Maffucci.

Namun, kedua-duanya boleh dikaitkan dengan gen IDH2. Seperti dalam sindrom Maffucci, mutasi IDH2 hanya terdapat dalam beberapa sel tetapi bukan yang lain. Ini sekali lagi nampaknya mutasi yang berlaku semasa hayat seseorang dan bukannya diwarisi.

Pada masa ini, rawatan untuk penyakit Ollier adalah pembedahan dan berpusat di sekitar membetulkan sebarang kecacatan rangka atau menggantikan mana-mana sendi apabila diperlukan.

Gliomas

Mutasi dalam IDH1 dan IDH2 berlaku dalam kebanyakan glioma gred rendah, serta kes gred tinggi menengah tumor otak ini. Glioma adalah jenis tumor otak yang paling biasa, menjejaskan kira-kira 20,000 orang setiap tahun di Amerika Syarikat.

Apabila mutasi IDH ditemui, kes ini sebenarnya cenderung mempunyai prognosis yang lebih baik daripada kes lain. Walaupun ini boleh menjejaskan sama ada IDH1 atau IDH2, mutasi IDH2 cenderung kurang biasa dan tidak berlaku bersama-sama dengan IDH1.

Peranan khusus yang dimainkan oleh enzim IDH bermutasi yang dihasilkan oleh mutasi gen ini di sini tidak jelas. Ada sesetengah pihak berpendapat bahawa ini mungkin pemacu langsung kanser. Sesetengah menunjukkan fakta bahawa mereka yang menghidap penyakit Ollier atau sindrom Maffucci mempunyai hemangioma dan tumor tulang rawan dan yang dikaitkan dengan peningkatan risiko glioma.

Tetapi dengan tepat bagaimana mutasi ini membawa kepada glioma belum ditentukan. Ada sesetengah pihak berpendapat bahawa gen IDH ialah onkogen dan enzim IDH bermutasi yang terhasil mungkin menjadi pencetus kanser, tetapi ini belum ditunjukkan secara konklusif setakat ini. Ia juga mungkin bahawa gen IDH yang bermutasi itu sendiri yang mencetuskan kanser dalam sel yang menyimpannya.

Pada masa ini, ubat enasidenib telah melalui ujian klinikal fasa 2 untuk menilai keselamatannya dalam merawat tumor pepejal termasuk glioma.

Ringkasan

Mutasi IDH2 kelihatan dikaitkan dengan pelbagai keadaan kanser seperti AML, myelofibrosis, dan glioma, serta gangguan seperti sindrom Maffucci dan penyakit Ollier.

Terdapat beberapa pendapat bahawa keadaan seperti kanser mungkin didorong oleh mutasi IDH2, yang boleh menyebabkan peningkatan dalam bahan 2HG yang mungkin mengganggu keupayaan sesetengah sel untuk matang. Mungkin juga gen IDH itu sendiri mencetuskan perkembangan kanser dalam sel-sel yang menyimpannya.

Mengetahui anda mempunyai mutasi IDH2 di tempat kerja dalam keadaan boleh memberi kuasa. Dengan memahami sedikit lebih baik peranan ini, anda berada dalam kedudukan yang lebih baik untuk mengetahui perkara yang sedang berlaku dan mungkin mengakses sebarang rawatan apabila ia muncul.