Sebilangan besar orang mengalami beberapa kesan sampingan dari rawatan vincristine. Biasanya ia menyebabkan perubahan sensasi, keguguran rambut, sembelit, sukar berjalan, dan sakit kepala. Kesan sampingan yang serius mungkin termasuk sakit neuropatik, kerosakan paru-paru, atau sel darah putih rendah yang meningkatkan risiko jangkitan. Penggunaan semasa mengandung boleh mengakibatkan kecacatan kelahiran. Ia berfungsi dengan menghentikan sel daripada membahagi dengan betul.
Vincristine pertama kali diasingkan pada tahun 1961. Ini ada dalam Senarai Ubat-ubatan Penting Organisasi Kesihatan Sedunia. Ini adalah alkaloid vinca yang boleh diperolehi dari periwinkle Madagascar Catharanthus roseus.
Kegunaan perubatan
Vincristine dihantar melalui infus intravena untuk digunakan dalam pelbagai jenis rejimen kemoterapi. Kegunaan utamanya adalah pada limfoma bukan Hodgkin sebagai sebahagian daripada rejimen kemoterapi CHOP, limfoma Hodgkin sebagai sebahagian daripada rejimen kemoterapi Stanford V yang kurang popular dalam leukemia limfoblastik akut (SEMUA), dan dalam rawatan untuk nefroblastoma. Ini juga digunakan untuk mendorong pengampunan dalam SEMUA dengan dexamethasone dan L-Asparaginase, dan dalam kombinasi dengan prednison untuk mengobati leukemia pada anak. Vincristine kadang-kadang digunakan sebagai imunosupresan, misalnya, dalam merawat purpura trombositopenik trombotik (TTP) atau purpura trombositopenik idiopatik kronik (ITP).
Kesan sampingan
Kesan sampingan utama vincristine adalah neuropati periferal yang disebabkan kemoterapi, hiponatremia, sembelit, dan keguguran rambut.
Neuropati periferal yang disebabkan oleh kemoterapi boleh menjadi teruk, dan mungkin menjadi alasan untuk mengurangkan atau mengelakkan penggunaan vincristine. Gejala-gejala ini adalah rasa mati rasa yang progresif dan berterusan, rasa sakit dan hipersensitif terhadap sejuk, bermula di tangan dan kaki dan kadang-kadang mempengaruhi lengan dan kaki. Salah satu gejala pertama neuropati periferal adalah penurunan kaki: Seseorang yang mempunyai sejarah keluarga mengenai penurunan kaki dan / atau penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMT) harus mengelakkan pengambilan vincristine. Satu kajian pada tahun 2021 menunjukkan bahawa Anakinra dapat mengurangkan neuropati.
Suntikan alkaloid vinca secara tidak sengaja ke dalam saluran tulang belakang (pentadbiran intratekal) sangat berbahaya, dengan kadar kematian mendekati 100 peratus. Literatur perubatan mendokumentasikan kes-kes kelumpuhan menaik kerana ensefalopati besar-besaran dan demelinasi saraf tunjang, disertai dengan kesakitan yang tidak dapat disembuhkan, hampir sama dengan kematian. Beberapa pesakit telah selamat setelah campur tangan yang agresif dan segera. Rawatan penyelamat terdiri daripada pencucian cecair serebrospinal dan pemberian ubat pelindung. Kanak-kanak mungkin melakukan yang lebih baik berikutan kecederaan ini. Seorang kanak-kanak, yang dirawat secara agresif semasa suntikan, pulih hampir sepenuhnya dengan hanya kekurangan neurologi ringan. Serangkaian ketara pemberian vincristine intratekal yang tidak disengajakan berlaku di China pada tahun 2007 apabila kumpulan cytarabine dan methotrexate (kedua-duanya sering digunakan secara intrathecally) yang dikeluarkan oleh syarikat Shanghai Hualian didapati tercemar dengan vincristine.
Penggunaan vincristine yang berlebihan juga boleh menyebabkan ketahanan terhadap ubat dengan terlalu banyaknya pam p-glikoprotein (Pgp). Terdapat usaha untuk mengatasi daya tahan dengan penambahan derivatif dan pengganti pada molekul vincristine.
Mekanisme tindakan
Vincristine berfungsi sebahagiannya dengan mengikat protein tubulin, menghentikan dimmer tubulin daripada berpolimerisasi untuk membentuk mikrotubulus, menyebabkan sel tidak dapat memisahkan kromosomnya semasa metafase. Sel kemudian mengalami apoptosis. Molekul vincristine menghalang pengeluaran dan pematangan leukosit. Walau bagaimanapun, kelemahan Vincristine adalah bahawa ia tidak hanya mempengaruhi pembahagian sel barah. Ia mempengaruhi semua jenis sel yang cepat membahagi, menjadikannya perlu untuk pemberian ubat yang sangat spesifik.
Farmakologi
Pengekstrakan semula jadi vincristine dari Catharanthus roseus dihasilkan dengan peratusan hasil kurang dari 0,0003%. Atas sebab ini, kaedah alternatif untuk menghasilkan vincristine sintetik sedang digunakan. Vincristine dihasilkan melalui gandingan separa sintesis alkaloid indole vindoline dan kataranthine di kilang vinca. Ia juga kini dapat disintesis melalui teknik sintesis total stereocontrolled yang mengekalkan stereokimia yang betul pada C18 ′ dan C2 ′. Stereokimia mutlak pada karbon ini bertanggungjawab untuk aktiviti antikanker vincristine.
Enkapsulasi liposom vincristine meningkatkan keberkesanan ubat vincristine sekaligus mengurangkan neurotoksisiti yang berkaitan dengannya. Enkapsulasi liposom meningkatkan kepekatan dan peredaran plasma vincristine sepanjang hayat di dalam badan, dan membolehkan ubat memasuki sel dengan lebih mudah.
Sejarah
Setelah digunakan sebagai ubat tradisional selama berabad-abad, kajian pada tahun 1950-an mengungkapkan bahawa periwinkle berwarna merah jambu Catharanthus roseus mengandungi lebih daripada 120 alkaloid, yang kebanyakannya aktif secara biologi, dua yang paling penting ialah vincristine dan vinblastine. Walaupun kajian awal untuk penggunaannya dalam diabetes mellitus mengecewakan, penemuan bahawa ia menyebabkan myelosuppression (penurunan aktiviti sumsum tulang) menyebabkan kajiannya pada tikus dengan leukemia, yang jangka hayatnya diperpanjang dengan penggunaan sediaan vinca. Rawatan tanaman tanah dengan agen pencemaran Skelly-B dan ekstrak asid benzena menyebabkan pecahan yang disebut “pecahan A”. Pecahan ini selanjutnya diolah dengan aluminium oksida, kromatografi, triklorometana, benz-diklorometana, dan pemisahan dengan pH untuk menghasilkan vincristine.
Vincristine telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) pada bulan Julai 1963 dengan nama dagang Oncovin dan dipasarkan oleh Eli Lilly Company. Ubat ini pada mulanya ditemui oleh pasukan di Lilly Research Laboratories di mana ia menunjukkan bahawa vincristine menyembuhkan leukemia yang disebabkan secara artifisial pada tikus. Vincristine juga menyebabkan hilangnya leukemia akut pada masa kanak-kanak.
Pengeluaran vincristine memerlukan satu tan daun periwinkle kering untuk menghasilkan satu ons vincristine. Periwinkle ditanam di sebuah peternakan di Texas.
Kontroversi
Bioprospeksi farmaseutikal
Asal-usul Vincristine diperdebatkan sebagai contoh bioprospeksi farmasi dalam bidang etnobotani dan etnomedisin. Ada yang menganggapnya catharanthus roseus tanaman dari mana vincristine diturunkan, dan ubat-ubatan rakyatnya menjadi endemik kepada Madagascar, dan bahawa Madagascar ditolak royalti dari penjualan vincristine. Walau bagaimanapun, catharanthus roseus mempunyai sejarah yang didokumentasikan dalam rawatan perubatan rakyat di lokasi lain. Pada tahun 1963, penyelidik Lilly mengakui bahawa tanaman itu digunakan di Brazil untuk merawat pendarahan, kudis, sakit gigi, dan luka kronik; di Hindia Barat Inggeris untuk merawat ulser diabetes; dan di Filipina dan Afrika Selatan sebagai agen hipoglikemik oral – tetapi bukan sebagai rawatan untuk barah.
Catharanthus roseus telah menjadi spesies kosmopolitan sejak sebelum Revolusi Perindustrian dan penggunaan tumbuhan dalam ubat-ubatan rakyat menyarankan bioaktiviti umum untuk rawatan diabetes, bukan barah. Pada pertengahan abad kelapan belas, ahli botani Judith Sumner mencatat kedatangan bunga ros catharanthus di Chelsea Chelsea Physic Garden dari Jardin des plantes di Paris. Tidak jelas bagaimana kilang itu pertama kali tiba di Paris dan perincian asal usulnya di Madagascar selain laporan mengenai pengangkutannya dari Madagascar oleh penjelajah Eropah awal. Vincristine pada mulanya diedarkan dengan biaya untuk meningkatkan aksesibilitas, namun kemudian beralih ke model nirlaba untuk mendapatkan kembali biaya produksi dan pengembangan. Menurut Michael Brown, vincristine mungkin bukan contoh bioprospeksi farmaseutikal yang rapi, tetapi ini menunjukkan bagaimana farmaseutikal dengan sejarah penggunaan dalam perubatan rakyat mempunyai tuntutan harta intelektual yang sukar dijelaskan.
Oleh kerana kajian etonobotanikal dan bioprospeksi farmasi bergantung pada pengetahuan tradisional dari masyarakat pribumi, proses mendapatkan pengetahuan botani dan biologi menimbulkan isu perwakilan pengetahuan asli dan tempatan.
.