Punca-punca Cystic Fibrosis

Cystic fibrosis ialah gangguan yang boleh diwarisi dan mengancam nyawa yang menjejaskan kira-kira 30,000 rakyat Amerika dan seramai 70,000 orang di seluruh dunia.

Ia disebabkan oleh kecacatan genetik dalam gen reseptor transmembrane fibrosis kistik (CFTR), yang menghasilkan protein yang terlibat dalam pengeluaran peluh, cecair pencernaan dan lendir. Jika terdapat kecacatan pada protein ini, ia boleh menyebabkan pengumpulan lendir yang tidak normal dalam paru-paru, penyumbatan enzim pencernaan ke usus, dan gejala dan komplikasi serius yang lain.

Terdapat sekurang-kurangnya 1,700 atau lebih mutasi CFTR yang diketahui. Untuk anda menghidap cystic fibrosis, anda perlu mewarisi dua salinan mutasi CFTR, satu daripada setiap ibu bapa. Walaupun kemajuan dalam diagnosis dan rawatan telah meningkatkan jangka hayat orang yang hidup dengan penyakit ini, masih tiada penawar.

Genetik

Cystic fibrosis (CF) adalah gangguan resesif autosomal. Ini adalah jenis penyakit yang anda hanya boleh warisi jika kedua ibu bapa anda menyumbang satu salinan gen resesif (dalam kes ini, mutasi CFTR).

Secara takrif, gen resesif ialah gen yang boleh disembunyikan oleh gen dominan. Salah satu contohnya ialah mata biru, yang merupakan sifat resesif, dan mata coklat, yang merupakan sifat dominan. Jika anda hanya mewarisi satu gen resesif, anda tidak akan menunjukkan sifat resesif tetapi sebaliknya akan menjadi pembawa gen tersebut.

Berkenaan dengan CF, anda boleh mewarisi penyakit ini jika setiap ibu bapa anda adalah pembawa mutasi CFTR. Malangnya, tiada apa yang ibu bapa boleh lakukan untuk mempengaruhi kemungkinan pewarisan satu cara atau yang lain.

Bangsa dan Etnik

Lebih daripada 10 juta rakyat Amerika mempunyai mutasi CFTR dan sebanyak 2,500 bayi dilahirkan dengan cystic fibrosis setiap tahun.

Kadar sebenar bayi yang dilahirkan dengan CF adalah sekitar:

• 1 dalam 2,500 orang Kaukasia-Amerika
• 1 dalam 15,000 orang Afrika-Amerika
• 1 dalam 35,000 orang Asia-Amerika
• 1 dalam 13,500 orang Hispanik-Amerika

Negara dengan kadar tertinggi bayi yang dilahirkan dengan CF ialah Ireland, di mana satu daripada setiap 1,353 bayi baru lahir terjejas, menurut kajian epidemiologi 2017 yang diterbitkan dalam Jurnal Penyelidikan Bioperubatan dan Bioteknologi.

Jenis Mutasi CFTR

Tidak semua mutasi CFTR dicipta sama. Bergantung kepada sumber, mutasi dibahagikan kepada enam kelas berdasarkan ciri-ciri kecacatan dan kesannya pada badan. Kelas 1, 2, dan 3 akan mengakibatkan simptom “klasik” CF yang paling teruk, manakala kelas 4, 5, dan 6 adalah lebih ringan jika dibandingkan.

Peranan protein CFTR adalah untuk mengawal pergerakan air dan garam masuk dan keluar dari sel. Dengan berbuat demikian, ia membantu mengawal pengeluaran lendir, peluh, air liur, air mata, dan enzim pencernaan. Berdasarkan betapa rosaknya protein, sistem ini boleh tidak berfungsi dengan cara yang serius.

Kelas-kelas mutasi CFTR boleh diterangkan secara umum seperti berikut:

• Kelas 1: Mutasi mengakibatkan pengeluaran CFTR sedikit atau tiada.

• Kelas 2: Mutasi menyebabkan CFTR menjadi cacat dan tidak berfungsi.

• Kelas 3: Mutasi menyebabkan “cacat gating” di mana CFTR menghalang pergerakan air dan garam masuk dan keluar dari sel.

• Kelas 4: Mutasi menyebabkan “kecacatan konduktans” di mana CFTR menyekat pergerakan garam masuk dan keluar dari sel.

• Kelas 5: Mutasi mengurangkan pengeluaran protein CFTR.

• Kelas 6: Mutasi menghasilkan CFTR yang berfungsi dan tidak stabil yang perlu sentiasa diganti.

Kombinasi mutasi yang berbeza boleh membawa kepada kelas penyakit yang berbeza. Satu contoh sedemikian ialah mutasi ΔF508 yang dilihat dalam sekitar 70% kes. Gen lain, dipanggil gen pengubahsuaian, boleh merendahkan lagi fungsi protein dan membawa kepada gejala yang lebih teruk.

Fisiologi

Anda boleh memahami dengan baik bagaimana kecacatan CFTR menyebabkan fibrosis kistik, anda perlu melihat lebih dekat pada sistem yang protein itu bertujuan untuk mengawal selia.

Protein CFTR dirujuk sebagai protein saluran. Ia dihasilkan oleh badan dengan tujuan tunggal mengekalkan keseimbangan air dan garam dalam sel. Dalam keadaan biasa, jika terdapat apa-apa yang menjejaskan keseimbangan ini, CFTR akan memindahkan air dan garam ke dalam dan keluar dari sel untuk mengekalkan stasis (keseimbangan).

Pengumpulan ini akan mengganggu fungsi normal organ dengan cara yang berbeza:

• Di dalam paru-paru, pengumpulan lendir boleh menyekat saluran udara, menyebabkan keradangan dan meningkatkan risiko jangkitan, hipertensi pulmonari, dan kerosakan tisu.

• Dalam saluran penghadaman, pengumpulan boleh menyekat rembesan enzim pencernaan daripada pankreas. Ini boleh mengganggu penyerapan nutrien dalam usus, menyebabkan kekurangan zat makanan dan pertumbuhan yang lemah. Pankreatitis kronik juga boleh berlaku.

• Di dalam hati, penyumbatan saluran hempedu boleh mengganggu keupayaan hati untuk membersihkan toksin daripada darah, menyebabkan parut, batu karang, dan sirosis.

• Dalam sistem pembiakan, keabnormalan dalam protein CFTR menyebabkan masalah struktur yang menyebabkan majoriti lelaki dengan CF tidak subur. Anatomi wanita tidak terjejas, tetapi mereka mungkin mempunyai lendir serviks yang lebih tebal daripada biasa serta kitaran haid yang tidak teratur, yang kedua-duanya boleh mengganggu pembuahan.

• Dalam sistem endokrin, penyumbatan sel-sel penghasil insulin pada pankreas, yang dikenali sebagai pulau kecil Langerhans, boleh membawa kepada sejenis diabetes yang mempunyai ciri-ciri diabetes jenis 1 dan jenis 2. Ini dipanggil diabetes berkaitan fibrosis kistik (CFRD).

Perkembangan Penyakit

Satu-satunya faktor risiko untuk mendapat CF ialah mempunyai dua ibu bapa yang membawa gen CFTR yang tidak normal. Walau bagaimanapun, terdapat faktor yang boleh mempengaruhi keparahan dan perkembangan penyakit.

Utama di antara ini ialah masa diagnosis dan rawatan. Pemeriksaan bayi baru lahir dianggap penting kerana ia membolehkan rawatan segera penyakit itu. Melakukannya boleh melambatkan atau mencegah kerosakan yang boleh berlaku pada awal kanak-kanak.

Penyelidikan mendapati kanak-kanak yang dirawat selepas gejala CF muncul biasanya akan mengalami gangguan aliran udara yang ketara dan tanda-tanda kecederaan pernafasan pada usia 2 tahun. Sebagai perbandingan, kanak-kanak yang dikenal pasti dan dirawat semasa lahir akan, pada usia dua tahun, mempunyai fungsi paru-paru yang setanding dengan 1 -berusia tahun dalam kumpulan rawatan tertunda.

Walaupun kemajuan dalam diagnosis dan rawatan, cabaran tetap ada. Akhirnya, cystic fibrosis dipengaruhi oleh perkara yang boleh kita kawal berbanding perkara yang kita tidak boleh.

Antara faktor risiko yang dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk:

• Pertumbuhan yang lemah adalah faktor yang paling kuat dikaitkan dengan penyakit paru-paru CF yang teruk, menurut penyelidikan dari Universiti Wisconsin. Untuk tujuan ini, penghidap CF perlu mengambil sejumlah besar kalori untuk mengekalkan berat badan dan pertumbuhan, yang selalunya sukar jika terdapat penglibatan usus yang serius.

• Kurang rawatan antibiotik adalah satu lagi faktor risiko biasa. Disebabkan oleh risiko jangkitan bakteria yang tinggi, penghidap CF biasanya diberikan antibiotik profilaksis (pencegahan) walaupun mereka sihat. Rawatan yang kurang boleh meningkatkan risiko jangkitan, manakala penggunaan antibiotik yang tidak konsisten dalam jangka panjang boleh menyebabkan rintangan, mengehadkan pilihan rawatan pada masa hadapan.

• Jangkitan Pseudomonas aeruginosa, bakteria yang biasa diperoleh oleh orang yang telah berada di hospital selama lebih dari seminggu, dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang cepat. Oleh itu, kemasukan ke hospital dianggap sebagai faktor risiko bebas untuk perkembangan CF.

• Penggunaan alkohol boleh mempercepatkan kerosakan hati sambil meningkatkan risiko pankreatitis akut atau kronik, menurut kajian 2015 yang diterbitkan dalam jurnal Gastroenterology.

• Asap rokok meningkatkan risiko jangkitan dan komplikasi hampir sama seperti merokok itu sendiri. Menurut penyelidikan dari Sekolah Perubatan Universiti John Hopkins, asap rokok dikaitkan dengan penurunan 10% dalam kapasiti dan fungsi paru-paru. Walaupun ini mungkin tidak kelihatan seperti kehilangan yang teruk, ini akhirnya bermakna bahawa seorang lelaki berumur 17 tahun dengan CF yang terdedah kepada asap rokok akan mempunyai fungsi paru-paru yang sama seperti seorang berumur 24 tahun dengan CF yang tidak terdedah.