Kajian mendedahkan bagaimana kanser darah kronik beralih kepada penyakit agresif

Satu kajian baru telah mendedahkan bagaimana kanser darah kronik bertukar menjadi keganasan. Penemuan dalam kajian ini mungkin membawa kepada terapi baru dan strategi pencegahan.

Sejenis leukemia kronik boleh mereneh selama bertahun-tahun. Sesetengah pesakit mungkin memerlukan rawatan untuk menguruskan jenis kanser darah ini – dipanggil neoplasma myeloproliferative (MPN) – manakala yang lain mungkin melalui tempoh menunggu yang lama. Tetapi untuk peratusan kecil pesakit, penyakit yang lebih perlahan boleh berubah menjadi kanser yang agresif, dipanggil leukemia myeloid akut sekunder, yang mempunyai beberapa pilihan rawatan yang berkesan. Doktor tahu sangat sedikit tentang bagaimana transformasi ini berlaku.

Tetapi kini, penyelidik di Sekolah Perubatan, Universiti Washington di St. Louis telah mengenal pasti titik peralihan penting dalam peralihan daripada leukemia kronik kepada agresif. Mereka telah menunjukkan bahawa menyekat molekul utama dalam laluan peralihan menghalang perkembangan penyakit berbahaya ini pada tikus dengan model penyakit ini dan pada tikus dengan tumor yang diambil daripada pesakit manusia.

Penemuan itu diterbitkan pada 29 Disember 2022 dalam jurnal Nature Cancer.

“Leukemia myeloid akut sekunder mempunyai prognosis yang suram,” kata pengarang kanan Stephen T. Oh, MD, PhD, seorang profesor perubatan bersekutu dan pengarah bersama Bahagian Hematologi di Sekolah Perubatan. “Hampir setiap pesakit yang menghidap leukemia akut selepas sejarah neoplasma myeloproliferatif akan mati akibat penyakit itu. Oleh itu, fokus utama penyelidikan kami adalah untuk lebih memahami penukaran ini daripada penyakit kronik kepada agresif dan untuk membangunkan terapi dan strategi pencegahan yang lebih baik untuk pesakit ini.”

Kajian ini mencadangkan bahawa menghalang molekul peralihan utama ini – dipanggil DUSP6 – membantu mengatasi rintangan yang kanser ini sering berkembang kepada perencat JAK2, terapi yang biasanya digunakan untuk merawatnya. Inhibitor JAK2 adalah terapi anti-radang yang juga digunakan untuk merawat artritis reumatoid.

“Pesakit ini biasanya dirawat dengan perencat JAK2, tetapi penyakit mereka berlanjutan walaupun terapi ini, jadi kami juga cuba mengenal pasti bagaimana penyakit itu boleh menjadi lebih teruk walaupun dalam keadaan perencatan JAK2,” kata Stephen. Doktor Stephen merawat pesakit di Pusat Kanser Siteman di Hospital Barnes-Jewish dan Sekolah Perubatan Universiti Washington.

Para penyelidik menjalankan penyelidikan mendalam ke dalam genetik tumor ini, kedua-duanya semasa fasa kronik yang perlahan dan selepas penyakit itu telah berubah menjadi bentuk yang agresif semasa pesakit mengambil perencat JAK2. Gen DUSP6 menonjol sebagai sangat dinyatakan dalam 40 pesakit yang tumornya dianalisis dalam kajian ini.

Menggunakan teknik genetik untuk memadam gen DUSP6 menghalang peralihan kepada penyakit agresif pada tikus dengan model kanser ini. Para penyelidik juga menguji sebatian ubat yang menghalang DUSP6 dan mendapati bahawa sebatian ini – hanya tersedia untuk penyelidikan haiwan – menghentikan perkembangan penyakit kronik kepada penyakit agresif dalam dua model tetikus kanser yang berbeza dan pada tikus dengan tumor manusia yang diambil daripada pesakit. Mengurangkan tahap DUSP6 secara genetik dan dengan ubat juga mengurangkan keradangan dalam model ini.

Memandangkan ubat yang menghalang DUSP6 tidak tersedia untuk ujian klinikal manusia, Stephen dan rakan-rakannya berminat untuk meneroka kaedah rawatan yang menghalang molekul lain yang mereka dapati diaktifkan di hiliran DUSP6 dan juga mengekalkan kesan negatif DUSP6. Terdapat ubat dalam ujian klinikal yang menghalang molekul hiliran ini, yang dikenali sebagai RSK1. Pasukan Doktor Stephen berminat untuk menyiasat ubat-ubatan ini untuk potensi mereka untuk menyekat peralihan berbahaya daripada penyakit kronik kepada agresif dan menangani rintangan terhadap perencatan JAK2.

“Percubaan klinikal masa depan mungkin mendaftarkan pesakit neoplasma myeloproliferatif yang mengambil perencat JAK2 dan menunjukkan bukti penyakit mereka semakin teruk,” kata doktor Stephen. “Pada masa itu, kami mungkin menambah jenis perencat RSK yang kini dalam ujian kepada terapi mereka untuk melihat sama ada ia membantu menyekat perkembangan penyakit menjadi leukemia myeloid akut sekunder yang agresif. Perencat RKS yang baru dibangunkan sedang dalam ujian klinikal fasa 1 untuk pesakit kanser payudara, jadi kami berharap kerja kami menyediakan asas yang menjanjikan untuk membangunkan strategi rawatan baharu untuk pesakit yang menghidap kanser darah kronik ini.”

Sumber maklumat: Washington University School of Medicine

Kong T, et al. DUSP6 mengantara rintangan terhadap perencatan JAK2 dan memacu perkembangan leukemia. Jurnal Kanser Alam. 29 Disember 2022.